补中益气汤对咳嗽变异性哮喘转为典型哮喘的干预作用及可能的抗炎机制研究

唐文辉 詹紫娥 李小燕

深圳市南山区蛇口人民医院呼吸内科518067

《咳嗽的诊断与治疗指南 (2015)》[1]明确指出：咳嗽变异性哮喘 (cough variant asthma,CVA)的一种特殊类型,慢性咳嗽是其主要临床表现,无明显喘息、气促等症状和体征,但有气道高反应性 (airway hyperresponsiveness,AHR)。CVA 和典型哮喘(classic asthma,CA)的发病机制存在着相似性[2],CVA 患者如果治疗不及时,非常容易转变为CA,所以开展对CVA 转为CA的干预及可能的抗炎机制研究具有非常重要的作用。本研究以CVA 患者为研究对象,以补中益气汤为实验干预,同时以补中益气汤联合布地奈德福莫特罗治疗为实验组 (A 组),以单用布地奈德福莫特罗治疗为阳性对照组 (B 组)、未接受补中益气汤和布地奈德福莫特罗治疗为阴性对照组 (C组),用药治疗1年前后对所有患者的血清IL-5水平、诱导痰嗜酸粒细胞 (eosinophil,EOS)计数、肺功能和AHR 进行测定,同步由患者记录病程长短、咳嗽症状评分与哮喘控制测试表 (asthma control test,ACT)评分,并对其变化进行相关性研究,研究补中益气汤对CVA 转为CA 的干预及可能的抗炎机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象 研究遵从 《赫尔辛基宣言》相关原则,充分保障受试者权益,保护研究受试者的生命、健康、尊严、完整性、自我决定权、隐私,并为研究受试者的个人信息保密。选择深圳市南山区蛇口人民医院呼吸科2016年7月至2017年12月收治的CVA 患者180 例,均符合2015 年中华医学会呼吸病学分会哮喘学组制订的CVA 诊断标准及《中药新药临床研究指导原则》中医辨证标准。其中男66 例,女54 例,年龄 (40.6±2.3)岁,年龄范围为18～67岁；病程2个月～30年,均有不同程度的咳嗽、咳痰、咽痒、鼻塞、气急等症状；就诊前2周未使用糖皮质激素及其他治疗哮喘药物。采用前瞻、随机、对照的方法将符合研究的对象分为A 组、B 组和C 组,每组60例,3组患者的年龄、性别、病程长短等比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 用药方案

1.2.1 补中益气汤处方组成 黄芪30 g、党参20 g、炙甘草8 g、白术15 g、陈皮10 g、升麻10 g、柴胡10 g、当归5 g。用法、用量：选用中药免煎颗粒剂(中国广东一方制药有限公司出品),按以上剂量混合,300 ml开水冲泡,充分搅匀后口服,每日1剂,分2次服,每次150 ml。

1.2.2 布地奈德福莫特罗粉吸入剂 (160μg/4.5μg) 商品名：信必可都保；产地：瑞典AstraZeneca AB；批号：H20090773。用法：吸入治疗,每次1吸,2次/d。

1.3 实验观察指标 用药治疗1年前后采用酶联免疫吸附法 (enzyme linked immuno sorbent assay,ELISA)测定所有患者的血清IL-5 水平、诱导痰EOS计数、肺功能和AHR。肺功能测定,采用最大用力呼气法测定吸入支气管舒张剂后的第1秒用力呼气容积 (forced expiratory volume in one second,FEV1)、 最 高 呼 气 流 速 (peak expiratory flow,PEF)等肺功能指标。AHR 测定,我们通过支气管激发试验,选用磷酸组胺作为激发剂,支气管激发试验中导致FEV1降低20%所需的乙酰甲胆碱累计浓度 (accumulated concentration of methacholine required to reduce FEV1by 20% in the bronchial challenge test,PD20-FEV1) 表 示 AHR,PD20-FEV1越 高,AHR 越低。

1.4 咳嗽症状评分[1]与ACT 评分

1.4.1 咳嗽症状评分细则如下 (1)日间与夜间均无咳嗽为0分；(2)日间短暂咳嗽2次以内以及夜间睡前或清晨咳嗽为1～2分；(3)日间短暂咳嗽＞2次且夜间有因咳嗽惊醒为3～4分； (4)全天咳嗽频繁但不影响日常生活为5～6分；(5)全天咳嗽频繁且影响日常活动为7～8分；(6)全天咳嗽频发严重影响了日常活动为9～10分。

1.4.2 ACT 本研究按照2005 年ATS 报告的ACT 对患者的哮喘控制程度进行评价,总分25分,25分表示患者的哮喘被完全控制,临床症状完全消失,20～24分表示患者的哮喘控制情况良好,临床症状有所改善,20 分以下表示患者的哮喘并未被控制,临床症状未见改善或更加严重。

1.5 统计学分析 应用SPSS 17.0对所有数据进行分析。所有数据以±s表示。计数资料采用χ2检验,计量资料采用t检验,治疗前后组内比较采用自身配对t检验,治疗前后组间比较采用差值进行独立样本t检验,P＜0.05为差异有统计学意义。采用Person 相关法分析血清IL-5 水平、诱导痰EOS计数、肺功能测定和支气管激发试验等指标之间的相关性。

2 结果

2.1 不同治疗组治疗1年前后血清IL-5水平、诱导痰EOS计数变化情况 (1)A 组治疗可降低CVA 患者血清IL-5、诱导痰EOS水平,治疗前后差异有统计学意义 (t=74.4、330.72,P值均＜0.05)。(2)B组治疗可降低CVA 患者血清IL-5、诱导痰EOS 水平,治疗前后差异有统计学意义(t=56.25、278.54,P值均＜0.05)。(3)C组1年前后血清IL-5水平、诱导痰EOS计数变化差异无统计学意义 (t=1.32、1.78,P值均＞0.05)。(4)A 组和B 组治疗前血清IL-5 水平、诱导痰EOS计数比较,差异无统计学意义 (P＞0.05)；A 组和B组治疗后血清IL-5水平、诱导痰EOS计数比较,差异有统计学意义 (P＜0.05)；A 组气道炎症的改善速度会更快。见表1。

2.2 不同治疗组治疗1年前后肺功能及支气管激发试验比较 (1)A 组治疗可明显改善肺功能指标FEV1和PEF,显著升高PD20-FEV1,治疗前后差异有统计学意义 (t=14.211、-4.922、-18.621,P值均＜0.05)。 (2)B 组治疗可明显改善肺功能指标FEV1和PEF,显著升高PD20-FEV1,治疗前后差异有统计学意义 (t=-11.278、-2.471、-20.347,P值均＜0.05)。(3)C 组1 年 前 后 肺 功 能 指 标FEV1、PEF 和PD20-FEV1差异无统计学意义 (t=0.157、0.226、0.378,P值均＞0.05)。 (4)A 组和B 组治疗前肺功能指标FEV1、PEF 和PD20-FEV1比较,差异无统计学意义(P＞0.05)；A 组和B组治疗后肺功能指标FEV1、PEF 和PD20-FEV1比较,差异有统计学意义 (P＜0.05)；A 组肺功能指标FEV1、PEF改善比B 组更明显,A 组AHR降低比B组更明显。见表2。

2.3 A、B 组患者咳嗽症状评分与ACT 评分比较 A 组CVA患者较治疗前显著改善咳嗽症状和ACT 评分,差异有统计学意义 (t=9.102、-5.469,P值均＜0.05)。B 组CVA 患者较治疗前显著改善咳嗽症状和ACT 评分,差异有统计学意义 (t=2.651、-6.767,P值均＜0.05)。A组各评分优于B组,见表3。

表1 3组患者治疗前后血清IL-5水平、诱导痰EOS计数比较 (±s)

表1 3组患者治疗前后血清IL-5水平、诱导痰EOS计数比较 (±s)

注：A 组为实验组；B组为阳性对照组；C组为阴性对照组；EOS为嗜酸粒细胞；与治疗前比较,a P ＜0.05

组别 例数 IL-5 (pg/L)EOS (%)治疗前 治疗后治疗前 治疗后A 组 60 142.27±8.63 41.30±4.34a 15.68±0.13 4.40±0.23a B组 60 141.03±8.15 60.84±7.45a 15.69±0.16 6.48±0.20a C组 60 143.08±7.15 144.84±7.35 15.89±0.36 15.77±0.38 F 值 0.709 -17.65 -0.276 -52.761 P 值 0.420 ＜0.05 0.708 ＜0.05

表2 3组患者治疗前后肺功能指标比较 (±s)

表2 3组患者治疗前后肺功能指标比较 (±s)

注：A 组为实验组；B组为阳性对照组；C组为阴性对照组；FEV 1 为第1秒用力呼气容积；PEF为最高呼气流速；PD20-FEV 1 为支气管激发试验中导致FEV 1 降低20%所需的乙酰甲胆碱累计浓度；与治疗前比较,a P ＜0.05

组别 例数 FEV 1 (L)PEF (L/s)治疗前 治疗后PD20-FEV 1 (μmol)治疗前 治疗后治疗前 治疗后A 组 60 1.52±0.33 2.50±0.42a 4.45±1.82 5.89±1.35a 0.60±0.43 2.89±0.85a B组 60 1.52±0.23 2.23±0.43a 4.45±1.73 5.16±1.40a 0.58±0.33 2.22±0.53a C组 60 1.52±0.83 1.50±0.53 4.45±1.93 4.36±2.40 0.58±0.33 0.51±1.40 F 值 0.000 3.379 0.000 2.707 0.186 5.081 P 值 0.999 ＜0.05 0.999 ＜0.05 0.776 ＜0.05

2.4 单因素分析结果 根据对180例CVA 患者进行分组治疗1年后分析,共有15例患者转变为CA。其中A 组有1例患者转变为CA,其发生率为1.67%；B组有3例,其发生率为5.00%；C 组有11例,其发生率为18.33%,差异有统计学意义(P＜0.05)。CA 患者和CVA 患者年龄、性别比较,差异无统计学意义 (P＞0.05),而患者的病程长短、血清IL-5 水平、诱导痰EOS 计数、AHR 方面比较,差异有统计学意义 (P＜0.05)。见表4。

3 讨论

CVA 的呼吸道炎症以大呼吸道、中呼吸道为主,大呼吸道、中呼吸道的咳嗽感受器远较远端小呼吸道丰富,受刺激后易引起咳嗽。而且大呼吸道可有软骨环的存在、平滑肌相对较少,呼吸道痉挛不明显,因此较少出现喘息,这就部分解释了为何CVA 无呼吸困难和喘息[3]。

Jacobsen等[4]及Akdis等[5]不仅发现EOS 可反映气道炎症变化,还发现痰中EOS数量与哮喘的严重程度和AHR 相关。雒志明等[6]研究结果表明,哮喘患者外周血EOS水平在哮喘急性发作期明显高于非急性发作期,其在一定程度上能够反映哮喘患者气道炎症水平,并预测哮喘的急性发作。CVA 发病机制与哮喘相似,均与气道炎症、神经机制及AHR 有关。EOS 与CVA 的发病关系密切[7]。

认识CVA 的炎症的机制是为了更好地进行临床防治。 《咳嗽的诊断与治疗指南 (2015)》[1]、《支气管哮喘防治指南(2016年版)》[8]、《全球哮喘防治创议 (GINA)2018 更新版要点导读与解析》[9]等多部指南指出：CVA 的治疗原则与哮喘治疗相同,吸入糖皮质激素/长效β2受体激动剂为控制症状治疗方案。大多数CVA 患者吸入糖皮质激素/长效β2受体激动剂即可,必要时可短期口服小剂量糖皮质激素治疗,治疗时间不少于8周。经以上治疗患者多能明显缓解但不去根,常因感冒、冷空气、灰尘、油烟等容易诱发或加重咳嗽。

表3 A、B组患者咳嗽症状评分与ACT 评分比较 (±s)

表3 A、B组患者咳嗽症状评分与ACT 评分比较 (±s)

注：A 组为实验组；B组为阳性对照组；ACT 为哮喘控制测试表

组别 例数 咳嗽症状评分ACT 评分治疗前 治疗后治疗前 治疗后A 组 60 8.92±2.38 6.08±0.42 14.85±8.39 20.85±1.35 B组 60 8.62±3.23 7.50±0.53 14.45±8.73 22.36±2.40 t值 0.579 -16.265 0.448 -4.248 P 值 0.564 ＜0.001 0.655 ＜0.001

表4 单因素分析结果

CVA 在祖国医学史籍没有专门记载,现代中医根据CVA 症状把它归于“热咳”、“哮咳”等范畴。关于病因病机,观点至今尚未一致,翟文生和朱珊[10]重视肝脏在CVA 发病中的作用,认为CVA 辨证治疗不能忽视肝郁和血瘀,肝郁尤为首因。斯建中[11]主张CVA 患者久咳必瘀,肺络瘀阻。多数医家认为风、寒、热、痰、瘀可兼夹为患；脏腑以虚咳为多,尤以肺、脾、肾、肝关系密切。

祖国医学——中医源远流长,博大精深,一些中药及中成药与西药相比,不仅价廉且疗效满意,而且不良反应轻,已经成为我国大部分地区的重要治疗选择。补中益气汤出自李东垣 《内外伤辨惑论》[12],为补中益气、升阳举陷而设,我们用之为创新,用于治疗CVA,是基于益气分健脾,培土生金,肺气得充,痰湿得化。针对此型咳嗽,从脾论治,益气健脾,脾气得运,痰湿得化；培土生金,鼓舞肺之主气功能,宣发肃降得当,肺气通畅,咳嗽得止。

用药治疗1 年后,3 组CVA 患者结果显示：与未接受补中益气汤和布地奈德福莫特罗治疗组相比,经补中益气汤联合布地奈德福莫特罗治疗、单用布地奈德福莫特罗治疗CVA 患者可降低血清IL-5和诱导痰EOS 水平、改善肺功能、降低AHR、改善咳嗽症状和ACT 评分,而补中益气汤联合布地奈德福莫特罗治疗组在改善气道炎症、改善肺功能、降低AHR、改善咳嗽症状和ACT 评分会更好(P＜0.05)。根据对180例CVA 患者进行分组治疗1年后分析,共有15例患者转变为典型哮喘。其中A 组有1例转变为CA,其发生率为1.67%；B组有3例,其发生率为5.00%；C 组有11例,其发生率为18.33%,差异有统计学意义(P＜0.05)。CA 患者和CVA 患者年龄、性别比较,差异无统计学意义 (P＞0.05),而病程长短、血清IL-5 水平、诱导痰EOS 计数、AHR 方面比较,差异有统计学意义(P＜0.05)。

经过资料的回顾性分析,患者的病程长短、血清IL-5水平、诱导痰EOS计数、AHR 为CVA 转为CA 的危险性因素,补中益气汤可能有助干预典型哮喘的发生,可以更好地改善患者的咳嗽症状、肺功能和免疫功能,值得在临床推广。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突