稳定期Ⅱ、Ⅲ级慢性阻塞性肺疾病患者的气道阻力对呼出气流受限的影响分析

陈宇清， 王铭杰， 朱 东， 吕城坚， 陈 萍

（1.上海交通大学附属胸科医院呼吸内科，上海 200030；2.复旦大学附属华山医院呼吸内科，上海 200040；3.上海交通大学附属第一人民医院呼吸内科，上海 200080）

慢性阻塞性肺疾病 （chronic obstructive pulmonary disease,COPD）的最重要特征是不完全可逆的呼出气流受限，且呈进行性发展，导致呼气末残留在肺内的气体容积不断增加（即过度充气），残气量（residual volume,RV）增高；同时深吸气量（inspiratory capacity,IC）逐渐降低，相应出现呼吸困难、运动耐力降低等症状[1]。持续的慢性气道炎症可引起小气道狭窄及肺实质结构破坏，导致呼气相气道趋于关闭。小气道病变与黏液过度分泌也是COPD的典型特征。有研究发现，小气道狭窄和丧失在COPD患者出现肺气肿之前就已经发生，且可能是其外周气道阻力显著增高的重要原因[2]。目前诊断COPD的严重程度都是以肺通气功能测试中的某些参数作为参考，如通过观察呼气容积和流量的变化来评估气流受限的严重程度，同时间接反映气道阻力（airway resistance,Raw）的高低，但却无法了解呼吸周期内气道阻力的构成及其变化情况。Raw是指气道内单位流量所产生的压力差，其是反映气道阻塞程度的重要肺功能参数，通常用（气道口腔压-肺泡压）/流量来计算。COPD患者随着其慢性气道炎症的进行性加重，Raw也随之增高。本研究拟通过观察稳定期Ⅱ级和Ⅲ级COPD患者各项Raw参数的变化，明确其与气流受限严重程度间的关系。

资料与方法

一、资料

收集2018年1月至9月本院呼吸内科门诊的102例稳定期Ⅱ、Ⅲ级COPD患者，其诊断均符合中华医学会呼吸病学会制订的诊断标准[1,3]。所有COPD患者在接受肺功能测试前至少4周均处于临床稳定期，测试前8 h未应用吸入型短效β2受体激动剂和抗胆碱能药物。在吸入沙丁胺醇400 μg（商品名万托林）20 min后，肺功能测试中第一秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second,FEV1）/用力肺活量（forced vital capacity,FVC）比＜70%，FEV1占预计值百分比（FEV1%）改善率＜12%(绝对值＜200 mL)。同时排除存在以下情况的患者：①支气管哮喘；②过敏性肺泡炎；③合并支气管肿瘤；④ 支气管内膜结核；⑤支气管真菌感染；⑥未经良好控制的心力衰竭和（或）导致血流动力学恶化的心律失常；⑦近1周曾患急性下呼吸道感染等，最终共有102例COPD患者被纳入本研究。另选取本院同期的28名健康成年体检者作为对照（对照组）。

二、方法与仪器

1．体重测量：受试者赤足测身高，轻服量称体重，并计算体质量指数。

2．肺功能检测

（1）仪器：采用德国 Jaeger Masterscreen Body体容积描记仪系统，每天上午测试前标准化容积/流量，所测数据校正为体温与大气压力、水蒸气饱和状态。

（2）测试方法：参考中华医学会呼吸病学分会制订的标准测试。受试者取端坐位，上鼻夹，含口器，颏略上扬，头部保持自然水平，用双掌腹或手指并拢指腹按压面颊部，避免颊部振动；避免过紧的胸带、腰带和衣服等。受试者至少测试3次，最佳二次间误差＜5%，且保持流量-容积曲线无异常。容积-时间曲线描记提示呼气相出现平台，取其最佳值作为统计用数据[4]。

3．测试参数：常规肺功能测试参数包括肺容积、通气功能、用力呼气流量-容积曲线和最大通气量等。Raw测试时，受试者先平静呼吸≥4个周期，计算出功能残气位)；随后采用浅快呼吸法，保持呼吸频率≥60次/分，潮气量约 500 mL，选取其中 4～5个重复性好的呼吸环，以0．5 L/s的流量作为检测Raw的标准点，计算Raw各参数，包括总气道阻力（total airway resistance,Rtot）、有效气道阻力（effective resistance,Reff）、吸气阻力（inspiratory resistance，Rinsp）和呼气阻力（expiratory resistance，Rexp）[5-6]。

4．呼吸困难症状评估：采用改良英国医学研究委员会呼吸困难量表 （modified British medical research council dyspnea scale，mMRC）评估患者的呼吸困难症状[7]。

5．统计学处理：所有定量数据以均数±标准差（x±s）表示，采用 t检验，以 P＜0．05 为差异有统计学意义。等级分组资料采用秩和检验（Mann-Whitney U test）。 统计软件使用 SPSS 19．0 软件包（SPSS 19．0 for Windows,Chicago,USA）。

结 果

一、肺功能测定及一般情况

根据肺通气功能测试结果，102例稳定期COPD患者中临床分级为Ⅱ级者有53例，Ⅲ级者有49例，3组受试者的一般情况见表1。

表1 健康对照组和稳定期COPD组的一般情况

与健康对照组相比，COPD患者存在较严重的气流受限，mMRC评分逐渐增高，FEV1/FVC和FEV1（%pred）显著降低，且Ⅱ级组与Ⅲ级组间也存在明显差异 （P＜0．01）。COPD患者的用力呼出50%肺活量时流量（FEF50%）也显著减低，其中Ⅲ级组患者的 FEF50%仅为（16．37±4．27）%（P＜0．01）（见表 2）。

二、吸气分数与气道阻力

1．吸气分数 [IC/肺总量 （total lung capacity,TLC）]：53例Ⅱ级 COPD患者中仅有 1例的 IC/TLC≤25%（1．9%），而在Ⅲ级 COPD患者中却有7例IC/TLC≤25% （14．3%），差异有统计学意义（χ2=5．4153,P=0．02）。 2 组 COPD 患者的残气量与肺总量比（RV/TLC）均超过45%，其中Ⅲ级组患者的RV/TLC接近55%（见表2）。

2．Raw：健康对照组的 Rtot和 Reff均为 3 cmH2O/（L·s）左右，Rinsp和 Rexp也相近，差异均无统计学意义（P＞0．05）。 COPD 患者的 Raw则出现明显增高，Rtot也明显高于 Reff（P＜0．05）；且随着气流受限的加重，Rexp的增高幅度较Rinsp更加明显。Rinsp和Rexp与肺通气功能各参数的相关性较明显，Reff则相对较弱。其中FEV1、PEF和FEF50与Rexp间的相关性最显著，均超过 0．80（P＜0．001）（见表 3）。

表2 健康对照组和COPD组的肺通气功能参数与气道阻力参数比较

表2 健康对照组和COPD组的肺通气功能参数与气道阻力参数比较

与Ⅱ级 COPD 患者组相比，*：P＜0．05；FEF50%：用力呼出 50%肺活量时流量；PEF：呼气峰流量；IC：深吸气量；RV：残气量；TLC：肺总量

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表3 气道阻力参数与肺功能各项参数的Spearman相关分析

讨 论

一、COPD气流受限与相关肺功能参数

目前，肺功能检查是判断COPD气流受限的客观指标，其重复性较好，对COPD的诊断、严重程度的评价及预后等均有重要意义。进行性加重的呼出气流受限导致肺过度充气，使得患者的RV和TLC均明显增高，由于TLC的增加程度不及RV，故COPD患者的RV/TLC值随着过度充气的加重而不断增高。本研究中，Ⅱ级、Ⅲ级COPD患者的RV/TLC 均显著增高， 分别达到 （48．05±7．08）%和（53．67±7．17）%（P＜0．05）。 肺过度充气还可使患者的吸气肌处于较短的初长状态，即位于初长-张力曲线的不利位置，中枢神经对吸气肌的刺激减弱，从而使吸气肌力降低，呼吸效率下降，患者呼吸做功反而增加[8]。

IC是潮气量与补吸气量之和。IC不仅能反映肺过度充气的严重程度，还用于评价COPD患者对支气管舒张剂的治疗效果[9]。Casanosa等[10]发现，IC/TLC≤25%的COPD患者其病死率显著高于IC/TLC＞25%的患者，IC/TLC如同目前常用的部分指标，如FEV1、BODE指数及6分钟步行距离一样，可作为一项预测COPD病死率的独立危险因素。Albuquerque等[11]通过比较稳定期COPD患者静息状态时的IC、IC/TLC值与运动时的最大摄氧量（V’O2）后发现，患者的IC/TLC值越低，其运动耐力就越差。本研究也发现，Ⅱ级、Ⅲ级COPD患者的IC和IC/TLC均呈进行性降低，其中Ⅲ级COPD患者的 IC%低于预计值的 80%，IC/TLC仅为 （32．87±7．17）%，较正常对照组显著降低。进一步分析发现，49例Ⅲ级COPD患者中有7例的IC/TLC≤25%(28．9%)， 而Ⅱ级 COPD 患者中仅有 1 例 (1．9%)的IC/TLC值≤25%，2组比较差异有统计学意义 （P＜0．01），说明随着气流受限与肺过度充气的逐渐加重，更多Ⅲ级COPD患者的呼吸困难症状趋于明显。相关性分析显示，IC及IC/TLC与Raw的各项参数均显著相关，其中与Rtot、Rexp间的相关性最佳，而与Rinsp间的相关性较弱，提示IC、IC/TLC不仅可反映肺过度充气的严重程度，同时也反映了COPD患者的气流阻塞的严重程度。

二、气道阻力的构成及临床意义

Raw是支气管内径的函数，支气管是一种半刚性的管道系统，能被部分扩张或压窄，并有自发性回缩的倾向，但能被周围有弹性的肺组织牵扯而保持开放。正常呼吸时，这2种作用相反的力处于平衡状态，当呼吸状态发生变化时，可引起相应的气管内径的轻度变化，因而引起呼吸阻力的变化。体积描记仪测定Raw多采用浅快呼吸法，受检者采用快速浅表的呼吸方式，气体被快速的吸入呼出，当呼吸频率达到 2．0～2．5 Hz时，温度和湿度的影响可忽略不计。计算时是在呼气与吸气流速各为0．5 L/s的两点间连一直线，通过直线与X轴的夹角计算Raw，所得的Raw为呼气与吸气的平均阻力值。但由于浅快呼吸方式本身不符合正常呼吸生理条件，测定过程中有部分受检者不能很好地掌握要领，特别是当短暂阻断气流时，易出现原有呼吸节奏被打乱或停止，导致测试失败；或呼吸节律不够浅快、呼吸幅度不均匀，均可使流速、容量发生变化而影响Raw值[6]。田志宏等[12]应用浅快呼吸和平静呼吸2种方式测定部分稳定期COPD患者的Raw，结果发现COPD 患者的 Raw为 （3．05±1．01） cmH2O/（L·s）；而健康对照组（平均年龄 47．8 岁）仅为（1．86±0．67） cmH2O/（L·s）。 Topalovic 等[13]对 157 例白种人（平均年龄为53岁）进行Raw测定，其平均值则为2．45 cmH2O/（L·s）。 在本研究中， 入选的稳定期COPD患者与健康对照者的平均年龄在60～65岁，均能较好地掌握测试要求，通过浅快呼吸法测定发现， 健康对照者的 Rtot和 Reff均在 3．0 mH2O/（L·s）左右，Rinsp有略低于Rexp的趋势，但差异均无统计学意义 （P＞0．05）。 而在 COPD 患者中，Rtot明显高于Reff， 同时 Rexp较 Rinsp呈现更高幅度的增加 （P＜0．05）。Reff是通过计算呼吸功和流量-容积曲线的面积得到的数值。其优势在于关注整个呼吸周期内的呼吸功能状态 （包括呼吸气流的可变性及流量-容积曲线中的线性区域偏差）。与Rtot相比，Reff更多反映了近端大气道的阻力情况[6]。在本研究中，随着COPD患者呼出气流受限的加重，Rtot与Reff的差值也逐渐增大，也反映出外周气道阻力成分增高是其主要原因。

早在1956年，DuBois等[14-15]提出2种测试气道阻力的技术方法，分别是利用体积描计仪浅快呼吸法测定Raw和利用强迫振荡技术测定呼吸系统阻力。正常情况下，Raw中小气道阻力所占比重远低于大气道，只有当大小气道均出现较明显阻塞时，Raw才会增高。美国胸科学会及欧洲呼吸学会颁布的测试规范中也指出，Raw更常用于发现及评估气道狭窄而非气流阻塞，如胸腔外或胸腔内大气道堵塞，而不推荐用于检测外周气道病变[16]。然而，也有一些研究发现，通过体积描记仪测出的Raw并非仅反映近端大气道病变。Mahut等[17]发现哮喘儿童的R0．5（呼吸流速在0．5L/s时的Raw）与FEF50%显著相关，且相关性超过FEV1%。Bokov等[18]发现，在COPD患者中与Raw相关性最佳的是CT影像中第6级支气管的内径截面积，而第6级支气管并非是传统意义上所指的近端中央气道。在本研究中，Raw各项参数均与肺通气功能各项参数显著相关，其中Rexp与FEF50的相关性也与FEV1和PEF一样均超过0．80，这与Mahut等[17]的观察结果相一致。 表明Raw各项参数中尤其是Rexp不仅反映了中央气道的黏性阻力性质，同时可能更多反映了外周气道的黏性阻滞力成分。

稳定期Ⅱ级、Ⅲ级COPD患者已存在较严重的呼出气流受限及呼吸肌功能受损，随着气流受限与肺过度充气的逐步加重，COPD患者的肺通气功能各项参数均表现为进行性降低，肺过度充气逐渐加重。Ⅲ级COPD患者中IC和IC/TLC明显低于Ⅱ级COPD患者，同时更多患者出现IC/TLC≤25%，反映其呼吸困难症状呈逐渐加重趋势。健康成年人的Rtot和Reff无差异，Rinsp和Rexp也无差异；但在COPD患者中Raw各参数均显著增高，其中以Rexp增高更为明显，Rtot与Reff也出现较显著差异，Rexp与反映气流受限的各项肺功能参数相关性最佳，表明随着气道慢性炎症的加重，COPD患者呈现出以外周气道阻力成分为主的呼气阻力增高。通过监测Raw各项参数有助于进一步了解COPD患者气流受限的严重程度，有利于评价支气管舒张药物的治疗效应，因而更有临床价值。