苯扎贝特联合熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化患者的临床效果

姜 晗

原发性胆汁性肝硬化是一种自身免疫性疾病，多见于中年女性，发病率3～5/10 万[1]，发病机制尚未完全明确，可能与免疫、环境、遗传等因素有关。早期患者无明显症状，后期可出现肝硬化、门脉高压及肝功能衰竭等严重情况。有研究发现，90%～95%原发性胆汁性肝硬化患者血清抗线粒体抗体阳性[2]。激素治疗主要通过抑制炎症介质，调节免疫状态，但随着使用周期延长，患者易出现不良反应反应[3]。熊去氧胆酸是临床治疗原发性胆汁性肝硬化的常用药物，但有研究显示，部分患者对熊去氧胆酸应答不佳[4]。本研究就苯扎贝特联合熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化的效果进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年7月至2018年7月沈阳医学院附属中心医院收治的原发性胆汁性肝硬化患者67 例作为研究对象，按治疗方法不同分为观察组与对照组，观察组35 例，男9 例，女26 例；年龄33～58 岁，平均（41.7±5.9）岁；病程（4.5±2.7）年；肝组织学分期：Ⅱ期20 例，Ⅲ期15 例。对照组32 例，男8 例，女24 例；年龄34～58 岁，平均（46.2±6.2）岁；病程（4.3±2.8）年；肝组织学分期：Ⅱ期18例，Ⅲ期14 例。两组患者性别、年龄、病程以及肝组织学分期比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。

纳入标准：符合原发性胆汁性肝硬化相关诊断标准[5]；符合沈阳医学院附属中心医院医学伦理委员会相关要求，签署了知情同意书。排除标准：严重心肾等脏器疾病、严重神经系统疾病。

1.2 治疗方法

对照组予以熊去氧胆酸（武汉普元药业有限责任公司，国药准字H20123209），7.5 mg/kg，2 次/d。观察组在对照组基础上加用苯扎贝特（江苏天士力帝益药业有限公司，国药准字H20010013）治疗，200 mg/次，2 次/d。两组患者均治疗3 个月。

1.3 观察指标

比较两组患者治疗前后肝功能、淋巴细胞亚群水平变化。肝功能指标：包括碱性磷酸酶（ALP）、谷丙转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）和总胆红素（TBil）。采用FibroScan 肝硬度检测仪检测两组患者治疗后的肝脏弹力硬度。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0 统计软件进行数据分析，计数资料以率表示，用χ2检验，计量资料采用±s表示，行t检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组肝功能指标比较

治疗前，两组患者各项肝功能指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的ALP、ALT、AST 和TBil 均明显下降，且观察组患者各项指标均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者肝功能指标比较(±s)

表1 两组患者肝功能指标比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

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2.2 两组患者T 淋巴细胞亚群水平比较

治疗前，两组患者T 淋巴细胞亚群水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的CD4+较治疗前明显下降，CD8+明显升高，观察组患者各项指标均优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 两组肝脏弹力硬度值比较

观察组与对照组患者治疗后的肝脏弹力硬度值分别为（8.3±1.4）kPa、（11.4±1.6）kPa，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

原发性胆汁性肝硬化是一种难治的胆汁淤积性肝脏疾病，为肝内中小胆管慢性进行性非化脓性炎症导致的胆汁淤积性疾病，随后逐渐发展为再生结节性肝硬化[6]。该疾病以肝内小胆管破坏和血清高特异性抗线粒体抗体升高为特征，患者表现为黄疸、乏力、瘙痒等，积极有效的治疗能延缓疾病进展。

表2 两组患者T 淋巴细胞亚群水平比较(%,±s)

表2 两组患者T 淋巴细胞亚群水平比较(%,±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

组别 例数 CD4+ CD8+ 对照组 32 治疗前 45.02±1.24 25.77±1.12 治疗后 38.21±1.94a 27.04±1.13a 观察组 32 治疗前 44.35±1.66 25.42±1.58 治疗后 36.36±1.32ab 27.92±1.20ab

熊去氧胆酸是一种无毒性亲水酸，于2009年被美国肝病学会诊疗指南推荐用于治疗原发性胆汁性肝硬化的唯一药物[7]。熊去氧胆酸能竞争性抑制回肠吸收毒性内源性胆酸，增强胆汁淤积肝细胞的分泌能力，改变胆汁成分，抑制炎症介质分泌，发挥免疫调节作用，降低胆汁中胆固醇和胆固醇酯，降低肝细胞、血液中内源性疏水胆酸浓度，减少胆汁淤积，减轻肝细胞氧化损伤[8]。一旦确诊为典型原发性胆汁性肝硬化，则需终生服用药物[9]。研究表明，长期使用熊去氧胆酸能改善原发性胆汁性肝硬化患者肝功能生化指标，延缓疾病进展[10]，但近来有报道指出，部分原发性胆汁性肝硬化患者对熊去氧胆酸应答差，男性比女性应答差，尤其30 岁以下患者应答率仅为50%[11]。

苯扎贝特属于氯贝丁酸衍生物类调节血脂药物，能抑制肝脏合成和分泌胆汁酸，同时，可有效改善血脂水平，延缓动脉粥样硬化斑块形成，通过过氧化物酶体增殖物激活受体α，增加多重耐药基因表达，促进胆汁分泌磷酸，与疏水胆汁酸形成胶体，保护胆管上皮[12]。苯扎贝特还具有抗炎、抗凝等作用，已有研究证实熊去氧胆酸联合苯扎贝特可明显改善患者肝功能，提高对熊去氧胆酸应答不佳的原发性胆汁性肝硬化患者的疗效[13]。苯扎贝特可抑制肝脏合成及摄取胆汁酸，与熊去氧胆酸联用可以改善患者碱性磷酸酶、谷氨酰转移酶、血脂以及肝脏酶学水平，但对血清胆红素水平影响较小。苯扎贝特常见的不良反应主要包括食欲缺乏、恶心和胃部不适等胃肠道症状，一般多为一过性，症状较轻者不需停药。少数患者有轻度皮肤瘙痒、荨麻疹、皮疹、脱发、头痛、头晕、失眠、性欲减退，多见于服药之初的几个月内，通常继续服药可自行消失，若症状明显，则应减低剂量或停药。

熊去氧胆酸与苯扎贝特联合使用可改善原发性胆汁性肝硬化患者肝功能，本研究中，治疗后两组患者的ALP、ALT、AST 和TBil 均明显下降，且观察组患者各项指标均低于对照组。对患者T 淋巴细胞亚群的监测能反映机体的整体免疫状态，通常原发性胆汁性肝硬化患者存在T 细胞功能紊乱[14]。本研究结果显示，治疗后两组患者的CD4+较治疗前明显下降，CD8+明显升高，观察组患者各项指标均优于对照组。肝脏弹力硬度值是评价肝硬化程度的重要指标，本研究中，观察组患者在联合治疗后的肝脏弹力硬度值优于对照组。本研究结果与国内学者林谧等[15]对原发性胆汁性肝硬化使用该方案的研究结果相似。

综上所述，苯扎贝特联合熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化，能明显改善患者的肝功能、T 淋巴细胞亚群水平。但目前对该方案治疗原发性胆汁性肝硬化的报道较少，本研究样本量少，且未对长期疗效进行评价，今后需扩大样本量对治疗的长期效果进行观察，为临床治疗提供依据。