地佐辛联合氟比洛芬酯麻醉在胃癌根治术中的镇痛效果及对患者认知功能和细胞免疫功能的影响

彭登荣

胃癌是一种常见的恶性肿瘤，目前常采用胃癌根治术治疗[1]。然而胃癌根治术术后疼痛会引起认知障碍等严重并发症，同时疼痛可引起胃癌患者全身复杂的应激反应，进而抑制患者机体免疫功能[2]。阿片类药物是胃癌根治术术后常用的镇痛药物，镇痛效果明显，但有研究发现阿片类药物可抑制机体免疫功能，影响临床预后[3]。本研究就地佐辛联合氟比洛芬酯麻醉在胃癌根治术中的镇痛效果及对患者认知功能和细胞免疫功能的影响进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年3月至2018年10月湖北省枣阳市第一人民医院收治的行胃癌根治术的患者72 例作为研究对象，其中男43 例，女29 例，年龄52～73 岁，体重46～76 kg。随机将患者分为研究组和对照组，每组36 例。两组患者性别、年龄、体重、美国麻醉医师协会（ASA）分级、手术时间、术中出血量比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。见表1。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：术前未接受放化疗以及免疫抑制剂治疗；均签署了知情同意书。排除标准：严重心、肝、肾疾病；脑血管、精神疾病；呼吸功能不全；阿片类药物成瘾。

1.3 治疗方法

两组患者均行全身麻醉，麻醉前常规监测血压（BP）、血氧饱和度（SpO2）和心电图（ECG），麻醉诱导和维持方法相同。麻醉诱导：1.5～2 mg／kg丙泊酚、2～4 mg/kg 芬太尼、0.05 mg／kg 咪达唑仑、0.15 mg／kg 顺阿曲库铵。气管插管后行机械通气，氧流量1.5 L／min，潮气量8～10 ml／kg，呼吸频率10～12 次／min，呼气末二氧化碳分压（PETCO2）维持在30～40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。麻醉维持：术中静脉滴注丙泊酚4～6 mg／（kg·h），瑞芬太尼0.1～0.2 μg／（kg·min），间断静脉注射顺阿曲库铵，术毕停止丙泊酚、瑞芬太尼输注，待患者恢复自主呼吸后，应用1 mg 阿托品和2 mg 新斯的明拮抗残余肌松。两组患者术毕清醒后行静脉自控镇痛，对照组镇痛泵配方为0.01 mg／（kg·d）芬太尼，研究组配方为30 mg 地佐辛+150 mg 氟比洛芬酯，均加入6 mg 托烷司琼，用0.9%氯化钠注射液稀释至100 ml。初始负荷剂量4 ml，背景剂量2 ml/h，单次PCA 剂量0.5 ml，锁定时间15 min，镇痛时间48 h。

1.4 观察指标

比较两组术后2 h、12 h、24 h 和48 h 疼痛评分、镇静评分；比较两组术前24 h 以及术后12 h、1 d 和2 d 认知功能评分；比较两组术前、术后及术后1、3、5 d 外周静脉血T 淋巴细胞亚群CD3+，CD4+，CD8+，CD4+/CD8+水平和不良反应发生情况。镇痛效果采用视觉模拟评分法（VAS）评估，完全无痛记为0 分，10 分为剧烈疼痛[4]。镇静情况采用Ramsay 评分进行评估，1 分为烦躁，不安静，6 分为呼唤不醒，深睡状态，2～4 分为镇静满意，5～6 分为镇静过度[5]。认知功能采用简易智力状态检查量表（MMSE）评价，总分为30 分，分数越高，认知功能越好，评分≤23 分为认知障碍[6]。

1.5 统计学分析

采用SPSS 17.0 统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组镇痛镇静效果比较

两组患者术后12 h、24 h 和48 h 的VAS 评分明显低于术后2 h（P＜0.05），两组术后12 h、24 h 和48 h VAS 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者术后2 h、12 h、24 h 和48 h 的Ramsay 评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.2 两组术后认知功能障碍评分比较

两组术前24 h MMSE 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；术后12 h、24 h 两组MMSE 评分均显著低于治疗前，研究组MMSE 评分显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；术后48 h，对照组MMSE 评分显著低于术前24 h（P＜0.05），而研究组与术前24 h 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），且显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表1 两组一般资料比较

表2 两组患者VAS 和Ramsay 评分比较(分,±s)

表2 两组患者VAS 和Ramsay 评分比较(分,±s)

注：与本组术后2 h 比较，aP＜0.05

组别 例数 VAS 评分 Ramsay 评分 对照组 36 2 h 4.1±1.0 3.9±1.2 12 h 2.8±0.7a 3.5±1.2 24 h 1.9±0.7a 2.6±1.1 48 h 1.4±0.4a 2.4±1.0 研究组 36 2 h 4.2±1.1 3.8±1.3 12 h 2.7±0.9a 3.6±1.1 24 h 1.8±0.6a 2.7±1.0 48 h 1.3±0.4a 2.5±0.9

表3 两组患者MMSE 评分比较(分,±s)

表3 两组患者MMSE 评分比较(分,±s)

注：与术前24 h 比较，aP＜0.05；与对照组比较，bP＜0.05

组别 例数 术前24 h 术后12 h 术后24 h 术后48 h对照组 36 27.8±3.6 20.2±2.8a 23.6±2.7a 25.1±3.0a研究组 36 28.1±3.3 22.4±2.9ab 25.7±2.6ab 27.3±3.1b

2.3 两组不良反应发生率比较

研究组不良反应发生率显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

2.4 两组T 淋巴细胞亚群水平比较

两组术前T 淋巴细胞亚群CD3+，CD4+，CD8+，CD4+/CD8+水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；术毕和术后1 d 两组CD3+，CD4+，CD8+，CD4+/CD8+水平较治疗前显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05），两组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；术后3 d 研究组CD3+，CD4+，CD8+，CD4+/CD8+水平与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05），而对照组显著低于治疗前和研究组，差异有统计学意 义（P＜0.05）；术后5 d 两组CD3+，CD4+，CD8+，CD4+/CD8+水平与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；2 组术前、术后及术后1、3、5 d 的CD8+水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见图1。

图1 两组患者T 淋巴细胞亚群比较

3 讨论

胃癌根治术术后疼痛不仅会给患者带来巨大痛苦，还可导致全身应激反应。胃癌根治术患者本身免疫功能低下，围手术期应激反应可进一步抑制患者机体免疫功能，最终导致感染发生及残余肿瘤细胞生长、扩散，因此术后镇痛，尽早恢复免疫功能对改善患者预后具有重要意义[7]。阿片类药物镇痛作用显著，芬太尼作为一种阿片受体激动剂，属强效麻醉性镇痛药物，是治疗术后中、重度疼痛的首选药物[8]。芬太尼等阿片类药物虽然具有显著镇痛效果，但随着药物血药浓度升高，会出现便秘、恶心呕吐等不良反应，甚至会抑制呼吸危及患者生命。本研究结果显示使用芬太尼镇痛的对照组不良反应发生率达30.55%，显著高于研究组。近年来，有研究发现阿片类药物可进一步抑制机体免疫功能[9]。本研究发现使用芬太尼的对照组术后3 d T 淋巴细胞亚群CD3+，CD4+，CD4+/CD8+的水平尚未恢复至术前水平，这表明阿片类药物确实存在免疫抑制。

表4 两组患者不良反应比较

镇痛的产生是一个多环节的复杂过程，单一的止痛方式不足以获得显著镇痛效果[10]。近年来有学者提出术后多模式镇痛，其原理是通过联合应用不同作用机制的镇痛药物和（或）多种镇痛方法，作用于疼痛生理、病理机制的不同靶位和不同时相，并尽可能减少单一药物和单一方法的不良反应，以达到完美镇痛，减轻疼痛和药物对神经、免疫、内分泌系统等的影响，维持内环境相对稳定，减少并发症[11]。

地佐辛为阿片受体的混合性激动拮抗药物，可激动κ 受体，对δ 受体几乎无活性，对μ 受体具有部分激动作用，不产生典型的μ受体依赖，这种药理学特效使得其具有镇痛效果良好而不良反应少的特点[12]。氟比洛芬酯是一种以脂微球为载体的非甾体抗炎药物，可以靶向聚集在炎症部位及手术切口，通过释放氟比洛芬抑制前列腺素合成来发挥镇痛作用。联合使用阿片类药物与非甾体抗炎药物可产生协同镇痛作用，减少阿片类药物用量，从而减少不良反应[13]。本研究发现使用地佐辛联合氟比洛芬酯的研究组患者术后VAS 评分和Ramsay 镇静评分与使用芬太尼的对照组比较差异无统计学意义，表明地佐辛联合氟比洛芬酯具有理想的镇痛效果。研究结果同时显示术后研究组MMSE 评分显著高于对照组，而不良反应发生率显著低于对照组，提示使用地佐辛联合氟比洛芬酯组患者胃癌根治术后认知功能恢复更快，不良反应更低。进一步对另一个重要指标研究发现，研究患者术后3 d CD3+，CD4+，CD4+/CD8+水平恢复至治疗前水平，而对照组术后5 d 才恢复至治疗前水平，表明地佐辛联合氟比洛芬酯对患者术后细胞免疫功能抑制更轻，恢复更快。分析其原因可能为：1）氟比洛芬酯发挥作用使得阿片药物的用量减少；2）氟比洛芬酯可阻断前列腺素E 对巨噬细胞和T 细胞的抑制作用，调节细胞因子释放，参与保护免疫功能；3）地佐辛对μ 受体仅具有部分激动作用，其抑制细胞免疫作用弱于芬太尼[14]。

综合上述，地佐辛联合氟比洛芬酯麻醉在胃癌根治术中的具有理想的镇痛效果，与芬太尼比较，术后患者认知功能恢复更好，不良反应更轻，细胞免疫功能恢复更快，综合疗效优于芬太尼麻醉。