氟桂利嗪治疗难治性小儿癫痫的临床效果及其对多药耐药基因（MDR1）-mRNA 表达的影响

王世伟

癫痫是一种常见的神经系统疾病，尽管近年来治疗水平有了很大提高，但仍有部分患儿无法获得理想效果，即难治性癫痫。相关研究显示，难治性癫痫患者脑组织中人多药耐药基因（MDR1）-mRNA常过度表达[1]。由于MDR1-mRNA 可在外周血中同步反映，因此，通过检测外周血中的MDR1-mRNA水平可准确反映患者对于药物的敏感性。氟桂利嗪是一种选择性钙离子拮抗剂，不仅可有效阻断钙离 子内流，降低癫痫灶神经元去极化时钙离子超载情况，抑制痫性放电，还可抑制MDR1 表达，提高患儿药物敏感和耐受情况[2]。本研究就氟桂利嗪治疗小儿癫痫的临床效果及其对MDR1-mRNA 表达的影响进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取鞍山市中心医院2017年1月至2018年12月收治的74 例难治性癫痫患儿作为研究对象，随机分为对照组与观察组，每组37 例。对照组男23 例，女14 例；年龄4～13 岁，平均（6.25±2.44）岁；病程1～3年，平均（2.22±0.24）年。观察组男24 例，女13 例；年龄4～13 岁，平均（6.24±2.41）岁；病程1～3年，平均（2.22±0.21）年。两组患儿一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

纳入标准：符合难治性癫痫诊断标准[3]；经脑电图检查证实；有多种抗癫痫药物联用史；患儿家长对本研究知情并签署了授权同意书。排除标准：神经系统疾病；凝血系统疾病；肝肾功能障碍；对研究药物过敏。

1.2 治疗方法

两组患儿均给予常规药物治疗，包括卡马西平、苯巴比妥、拉莫三嗪、氯硝西泮、托吡酯、丙戊酸钠等。对照组服用谷维素（仁和堂药业有限公司，国药准字H37021526）治疗，5 mg/次，3 次/d，治疗8 周。观察组患儿在常规治疗基础上加用氟桂利嗪（南昌弘益药业有限公司，国药准字H20080563）治疗，3～7 岁：2.5 mg/次；8～10 岁患儿：5 mg/次。每天晚上服用1 次，治疗8 周。

1.3 观察指标

比较两组患儿治疗有效率、癫痫症状控制时间、住院时间、不良反应发生情况以及治疗前后MDR1-mRNA 表达水平。

1.4 疗效判定标准

显效：MDR1-mRNA 表达恢复正常，癫痫症状体征消失，癫痫发作频率减少率≥75%；有效：MDR1-mRNA 表达水平、癫痫症状体征明显改善，癫痫发作频率减少率为50%～74%；无效：癫痫发作频率减少率低于50%或增加[4]。治疗有效率（%）=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.5 统计学分析

采用SPSS 21.0 统计软件进行数据分析，治疗有效率、不良反应发生率计数资料采用百分率表示，组间比较行χ2检验；症状控制时间、住院时间、MDR1-mRNA 表达水平计量资料用±s表示，组间比较行t检验；P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗有效率比较

观察组临床疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患儿临床疗效比较

2.2 两组MDR1-mRNA 表达水平比较

治疗前对照组MDR1-mRNA 表达水平1.24±0.23 和观察组的1.24±0.23 比较，差异无统计学意义（t=0.92，P=0.38 ＞0.05）；治疗后观察组MDR1-mRNA 表达水平0.94±0.03，明显低于对照组的 1.02±0.12，组间比较差异有统计学意义（t=11.82，P=0.00＜0.05）。

2.3 两组癫痫症状控制时间、住院时间比较

观察组癫痫症状控制时间（6.11±1.22）d，显著短于对照组的（8.37±2.01）d，组间比较差异有统计学意义（t=6.83，P=0.00＜0.05）；观察组患儿住院时间（9.12±2.62），显著短于对照组的（12.23±1.51）d，组间比较差异有统计学意义（t=6.02，P=0.00＜0.05）。

2.4 两组不良反应发生情况比较

观察组患儿发生恶心1 例，呕吐1 例，乏力头晕1 例，不良反应发生率为8.11%（3/37）；对照组患儿发生恶心1 例，呕吐1 例，乏力头晕1 例，不良反应发生率为8.11%（3/37）。两组患儿不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.00，P=1.00＞0.05）。

3 讨论

癫痫是神经系统常见疾病，好发于儿童和青少年，发病突然，易反复发作，属于中枢神经系统功能障碍性脑病[4]。难治性癫痫是一组异质性疾病的总称，临床表现为对不同治疗途径和不同化学结构的抗癫痫药物不敏感，即使血液和脑组织药物浓度在有效范围内，也不能控制癫痫发作。临床研究认为，主要是由于脑中MDR1 及其相关蛋白过表达引起癫痫病灶脑组织中抗癫痫药物浓度降低[5]。临床主要采用药物治疗，如苯妥英等抗癫痫药物，但药物不良反应对患者机体功能影响较大[6]。

研究发现，难治性癫痫患者脑组织中P-糖蛋白处于过表达状态[7]，虽然非手术方法无法获得脑组织，但外周血中MDR1-mRNA 水平与脑组织中P-糖蛋白表达正相关[8]，且外周血检测方便、简单，可实现动态观察。因此，可以考虑通过检测外周血中MDR-mRNA 表达来预测癫痫患者对抗癫痫药物的敏感性，从而指导临床药物治疗。动物实验发现，P-糖蛋白抑制剂可以降低P-糖蛋白表达并增加脑组织中抗癫痫药物含量[9]。但大多数逆转剂具有剂量限制性毒性且尚未用于临床常规辅助治疗[10]。

氟桂利嗪是一种对钙离子具有抑制作用的拮抗剂，也是目前研究显示能够唯一穿过血脑屏障的钙通道阻滞剂[11]。其通过阻断钙离子内流来降低癫痫病灶神经元细胞内钙离子超载情况，进而减少痫性放电。同时，氟桂利嗪具有扩张脑部血管作用，可有效改善脑组织微循环状态，降低癫痫发病时神经元缺血、缺氧损伤。此外，该药物可部分逆转星形胶质细胞中癫痫药物诱导的MDR1 表达，同时还可以减少临床发病次数，且小剂量氟桂利嗪不良反应轻微和患者耐受性良好。因此，可以考虑对癫痫患儿采用小剂量氟桂利嗪进行辅助治疗。此外，氟桂利嗪对心脏钙通道无阻断作用[12]，因此其不影响心脏收缩和传导。它可以促进脑血管扩张，但不能显著扩张心肌血管，对血压和心率无影响，与桂利嗪比较安全性更高。

本研究结果显示，观察组治疗有效率、症状控制时间、住院时间、治疗后MDR1-mRNA 表达水平均优于对照组；两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义。提示常规药物联合氟桂利嗪治疗难治性小儿癫痫效果显著，可有效改善临床症状，抑制MDR1-mRNA 表达。