细胞和基因治疗产品监管政策研讨

当前我国细胞和基因治疗产业体量巨大，行业发展迅猛。与此同时，研究同质性高，开展研究的机构水平参差不齐；初步统计，已知开展的逾2000项临床研究在国家官方平台注册或备案率不足3%。

对此，我国相关监管部门先后发布数项文件规范行业发展。2019年3月国家卫健委发布《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）（征求意见稿）》，2017年12月原国家食品药品监督管理总局发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》等文件。由于相关产业的快速发展和患者治疗需求的日益清晰，政策法规的可操作性和有效衔接也被寄予了更多期待。

为了推动行业快速健康发展，来自全球监管部门、临床研究机构、企业等40余位业内专家在清华大学药品监管科学研究院、国家药品监督管理局药品监管科学计划“细胞与基因治疗产品技术评价与监管体系研究”课题组组织下，围绕细胞与基因治疗制品的可及性和安全性展开充分讨论，积极为患者更好获得细胞与基因治疗制品出谋划策。

医疗机构开展相关研究的考虑

在当前监管路径和管理模式下，加强伦理审查、限定医疗机构资质，是确保患者安全的必要方式。

由研究者发起的细胞与基因治疗制品的临床研究，其伦理审查重点考虑风险获益的平衡，只有充分了解细胞治疗产品的获益是什么、风险是什么，才可能评估临床研究能否开展。

伦理委员会审查细胞与基因治疗制品的临床研究遵循与其他研究性药物同样的伦理原则，但由于该类产品风险较高，医院首先会考虑疾病的严重性以及该治疗方式的必要性；同时要求研究者提供产品前期研究结果。此外，还需要提供必要信息说明如何保证产品质量、已知与未知的风险都可能有哪些，在做好充分知情同意后才能开展相关研究。

与会专家表示，当前比较大的难点在于如何控制细胞治疗制品的质量。这类产品较为特殊，由于其是活细胞，不仅要评价微生物学方面的安全性，还需要建立生物学方面的质量评价体系，生产过程需要有全过程质量控制的考量。

由此，有专家指出，医生可以判断对患者的治疗风险，这属于医疗技术；如果改变了细胞的同源性和其他属性，就需要有资质的专业人士评价其质量控制体系，必须满足对药品安全、有效、质量可控的要求。在这一点上，相关部门要尽快就细胞与基因治疗的属性达成统一意见，并使各利益相关方认可。

由于制备过程复杂，很多医院无法达到GMP要求，细胞从在医院的获取，到生产企业的修饰、制备，如何控制全过程的质量，目前还缺少具有可操作性的评价标准。

在现有文件中，开展细胞治疗项目的门槛被确定为三级甲等医疗机构。专家解读称，此举旨在通过体量与规范性确保新技术的风险控制，先在相对正规、相对完善的医疗机构中启动，成熟后逐渐推广，可以有效控制风险。相对而言，三甲医院内部质量管理体系较为成熟，开展临床研究较为规范，研究者的研究思维和研究能力较强，医疗经验更丰富。同时，三甲医院各科建制相对齐全，在防控风险方面具有相对优势。

但也有专科医疗机构负责人探讨，三甲医院是否是控制风险的必要条件。以血液病专科医院为例，当前国际上血液肿瘤患者应用细胞治疗技术已取得可喜进展，即使国内专科医疗机构获得了GCP认证，也无法开展相关研究，更遑论正式应用该项技术。对国内患者而言，这会是一个遗憾。此外，只要确保临床研究过程中的风险能够得到控制，则不应限定医院是否是三甲医院，属性是公立还是民营，这些限定与国家鼓励发展民营医疗机构的思路矛盾。

同时，有学者指出，医疗机构开展细胞与基因治疗制品的临床研究，其前提在于能否建立有效的质量风险控制体系。而这套体系的评价方式，不应只依靠事前对临床试验机构资质的认证，而是应该依靠动态的事后监管。这符合监管理念发展的大趋势，也体现了相关部门对患者积极负责的态度。

技术评价方法建立的建议

与小分子化药不同，细胞与基因疗法需要建立新的监管理念和新的质量评价体系。以安全性评价为例，安全性包括微生物学安全性和生物学安全性，前者可以通过实践GMP将风险降到最低，但生物学的安全性评价，也包括对有效性的评价和风险控制，需要监管部门与研究机构充分配合，比如异常免疫反应，医院要确保自身有备案应对措施。相关监管部门在不同环节发挥不同作用。

以FDA的监管经验为例。由于受到政治经济的压力，美国启动研究细胞和基因治疗产品相关监管政策，与国内一样，最初也遇到了很多问题，特别是质量体系建立的问题。目前，FDA在建立细胞与基因治疗评价方法时，将操作标准化和工艺质量体系紧密相连。由于生物安全性等问题是非常复杂的，需要关注每个环节对产品质量的影响，只有做好这些才算构建了质量体系。光强调产品放行和质量标准检测，其实是最低要求。对GMP也不是一次性的认证，而是动态持续的要求。企业需要做好质量体系建设的工作，在这方面，国内与国外发达国家的差距还是很大的。

同时，FDA非常鼓励IND（研究性新药临床研究）申请，并将其分为三种类型。根据细胞的种类、生物工程的要求等不同风险等级、医院监测病程变化与控制风险的能力以及病人的临床需求，FDA会根据实际情况给出研究者相应建议，而不是忽略应用场景、不能程式化地建立评判标准。最初CAR-T等细胞治疗制品也是通过研究者发起的IND开发出来的。因此，有专家建议，放宽研究的种类和对象，严守上市准入的条件，但研究和产品的评价方式应采取统一、明确的标准。

科学是透明的，监管部门要提高审评能力，需要和各利益相关方充分讨论新技术的发展和评价方法。尽管因为种种原因，细胞与基因治疗制品的审评一度被收紧，但研究机构和企业并没有停止构建和完善一整套技术质量评价体系。随着监管部门和产业对技术发展的认识不断加深，早先制定的政策可能会面临一些现实问题，但美国药监部门基于科学做出了强势的调整。从这一过程也可看出，监管科学可以通过建立评价质量管理体系的工具和方法，解决制约产业发展的瓶颈问题，帮助监管部门更好做出科学决策，从而有效促进企业和产业高质量发展。

对于细胞产品的生产制备方，需要有能力把控第三方检验机构，主动确保产品质量，而不是把质量评价的工作甩给第三方（如让中检院扮演企业质控部门的角色）。对于第三方检验机构，其重要作用值得肯定，但资质只是表面，最主要的是能力，而能力水平取决于其对产品质量的理解，以及在理解基础上构建的技术评价规范和一整套管理体系。监管部门制定各项标准和指南原则也应从对质量的深刻理解出发，在这方面还需要各相关方做深入的思考和持续的探讨。

当前行业面临的可操作性问题

为了确保患者能够及时参与细胞与基因治疗相关研究，卫健委日前出台了《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）（征求意见稿）》。对此，业界专家认为此举可以有效减少产品进入市场的时间，但其关于收费的规定也使技术开发面临困境。

有业界专家认为，问题主要存在以下三方面：一是质量控制有两套标准，实施上的混乱可能导致潜在的临床风险。第二，不同医疗机构审查的尺度不一致，对产业发展是否公平，医疗机构对本医疗机构的研究者项目监督管理，对患者保护是否公正，这些问题都有待探讨。第三，临床研究和转化应用应该分开，临床研究是为了满足没有治疗手段的临床需求，除了考虑患者的需求以外，还要考虑细胞和基因治疗产品的潜在风险，建议在医疗机构备案的技术，停留在临床研究阶段。

此外，在医疗机构开展的科研性临床研究获得的数据如何与药品注册申请相衔接，目前也没有确切的方式。从科学上讲，如果临床数据真实性和合规性能够得到保证，数据是有价值的，但需要充分考虑以往研究阶段的生产制备工艺的可比性研究是否充分，是否能证明与注册申报的工艺可以衔接。

有专家给出FDA经验，即一些由研究者发起的研究不需要FDA的审批，这在一定程度上也加速了创新产品的上市。同时，FDA还采用一系列优先审评的措施，鼓励解决临床未被满足需求品种加速上市。种种举措得益于FDA对于对责任主体的清晰界定。

对产业而言，目前国内的法规体系、技术要求仍有待明确，如人类遗传资源管理办法，同时市面上缺少成熟的第三方检测机构，此外一些配套产品的质量也无法保证。产业界期待监管政策能够具有延续性，监管框架能够尽快成熟，构建法律法规到指南的系统体系，增强实施过程的可操作性。同时，在专家委员会构建方面，建议增加质量管理方面及与工业、产业相关方，只有多方协作，才能在科学的顶层设计下，推出操作性较强的实施方案。

科学是透明的，监管部门要提高审评能力，需要和各利益相关方充分讨论新技术的发展和评价方法。

患者的角度

对患者而言，目前我国各方面发展成熟度并不是非常乐观，细胞治疗、基因治疗是特殊领域，科学上非常前沿，但还是有高度不可控的风险。在生命的终末期，患者不关心是药品还是技术，只期待能有一线生机，而他们最担心的是两边都管，都管不清楚，或者两边管理力度不一致，导致执行层面的困难。一些专家建议，不论采用哪种方式，应先把界限定清楚，监管部门不能模棱两可，要有明确、可执行的规则，从法律层面保障行业发展。

在保护患者方面，由于国内临床研究机构对新技术认知和操作层面差异非常大，在这种情况下，确保监管标准的统一、监管要求的严格对患者和受试者保护及产业发展意义重大；还需要尽快将患者和受试者隐私保护、患者知情同意等权利从法律层面得以明确，由于病人和家属通常难以获得全部信息，即使获得全部信息，也可能会放大疗效，自动忽视风险，这需要研究人员和政策制定者给予更多关注，在专业课题层面开展更多深入研究，要确保患者能够在充分知情同意的情况下参与临床研究或接受安全有效的治疗，需要监管部门从严规范行业发展，不能被市场或舆论左右；与此同时，建议考虑设置具有弹性的特殊制度，从而确保个体患者享有接受治疗的权利。

会议介绍：

2019年4月24日，清华大学药学院举办细胞和基因治疗制品监管政策研讨会，逾40位来自全球相关监管部门、科研院所、临床研究机构的专家学者与行业协会和学会、企业代表就细胞和基因治疗制品领域监管科学研究展开充分对话。