不同剂量牛肺表面活性剂治疗新生儿呼吸窘迫综合征疗效的荟萃分析

田 静，张焕新，田金徽，张 朋，李 伦

(1.郑州大学附属医院/南阳市中心医院新生儿科，河南南阳 473000；2.兰州大学循证医学中心，兰州 730000；3.复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科，上海 200032)

新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome,NRDS)又称肺透明膜病，是因肺泡功能发育不全，Ⅱ型上皮细胞分泌肺泡表面活性物质(pulmonary surfactant, PS)不足，从而导致新生儿出生后短期内出现呼吸困难、三凹征、低氧血症等呼吸窘迫症状，是导致早产儿死亡的重要原因之一[1]。2010 年欧洲NRDS共识指南建议采用PS替代治疗NRDS[2]。PS的使用极大地提高了NRDS 患儿的生存率。近年来关于不同剂量PS治疗NRDS的报道层出不穷，但关于PS最佳治疗量的报道仍较少。对于不同胎龄NRDS患儿，各个国家或医院在应用PS的剂量和时间上存在较大差异和争议[3-4]。

本研究收集已发表的国内外关于不同剂量牛肺表面活性剂(calf pulmonary surfactant,CPS)治疗NRDS的研究，对其疗效进行客观比较。

1 资料和方法

1.1 纳入标准 (1)研究类型:随机对照试验，无论是否采用盲法，语种为汉语和英语。(2)研究对象:符合2010 年欧洲NRDS共识指南中NRDS诊断标准[2,5]者，不分年龄、性别、国籍。(3)干预措施:基础治疗+不同剂量CPS：①CPS 100 mg/kg(剂量>100 mg/kg按100 mg/kg纳入)vsCPS 70 mg/kg；②CPS 70 mg/kgvsCPS 40 mg/kg。(4)结局测量指标:①血气指标，包括动脉二氧化碳分压(PaCO2)、动脉氧分压(PaO2)、pH值；②辅助通气时间；③氧疗时间；④用药次数；⑤住院时间；⑥治愈率；⑦治疗费用；⑧床边胸部X 线片(简称胸片)；⑨氧合指数；⑩并发症:张力性气胸、肺间质气肿、纵隔气肿、肺出血、动脉导管未闭、反复呼吸暂停、坏死性小肠结肠炎、早产儿视网膜病变、脑室周围白质软化、颅内出血等。

1.2 检索策略 以“随机”、“呼吸窘迫综合征”、“肺表面活性剂”、“新生儿”为关键词检索中国期刊全文数据库(CNKI)(1994年至2017年8月)、中文科技期刊全文数据库(VIP)(1989年至2017年8月)、万方数据库(1997年至2017年8月)、Google学术；以“random”，“respiratory distress syndrome”，“calf pulmonary surfactant”，“new born”为关键词，检索PubMed(1966年至2017年8月)、Cochrane Library(2017年第3期)、Embase(1974年至2017年8月)。检索词分目标疾病和干预措施两大部分，并根据具体数据库调整，所有检索采用主题词[Medline(MeSH)，Embase(Emtree)]与自由词相结合的方式，检索策略通过多次预检索后确定。

1.3 文献筛选和资料提取 由2位研究者独立阅读所获文献的题目和摘要，在排除明显不符合纳入标准的试验后，对可能符合纳入标准的文献阅读全文，以确定是否符合纳入标准。2位研究者交叉核对纳入试验的结果，对有分歧而难以确定的文献通过讨论或由第3位研究者决定其是否纳入。缺乏的资料通过电话或邮件与作者联系予以补充。

1.4 文献质量评价 入选文献的质量评价参照Jadad评分标准[6]。

1.5 统计学处理 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件进行荟萃(meta)分析。计数资料采用优势比(OR)为疗效分析统计量；计量资料采用加权均数差(WMD)或标准化均数差(SMD)。各效应量均以95%可信区间(CI)表示。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验。当P>0.1且I2<50%时，认为各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型；当P≤0.1和/或I2≥50%时认为各研究间存在统计学异质性，分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析，若两个研究组之间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时，采用随机效应模型进行分析。异质性源于低质量研究时，进行敏感性分析。如两组间异质性过大或无法找寻数据来源时，采用描述性分析。

2 结 果

2.1 检索结果 经广泛检索初检到相关文献199篇，根据纳入标准，阅读题目和摘要排除非随机对照试验、重复发表、非临床研究文献，初筛得到18篇文献，再通过阅读全文排除回顾性文献，最终纳入6篇文献[1-5,7]，含5篇中文文献和1篇英文文献[7]，共533例患者。

2.2 纳入文献的基本特征和质量评价 纳入文献的基本特征见表1。所有研究均描述采用了随机分组，两篇文献[3,7]报道了具体随机方法、分配隐藏和盲法，但是均未描述失访。总体看来文献质量较高，6篇文献Jadad评分>3分，其中2篇文献[1,7]评分为6分。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 动脉二氧化碳分压(PaCO2) 4项研究[1-4](n=410)报道了应用CPS 70、 100 mg/kg治疗后患儿的PaCO2。各研究间存在统计学异质性(I2=87%,P<0.000 1),探究其异质性来源可能是文献[2-3]中两组患儿例数和体质量差异较大造成，故采用随机效应模型分析。结果显示，两组患儿治疗后PaCO2差异有统计学意义[OR=-3.21,95%CI(-5.01,-1.41),P=0.000 5]，提示100 mg/kg CPS降低PaCO2作用优于70 mg/kg CPS。

表1 纳入文献的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included literature

a:文献中部分观察指标用中位数表示或因评价标准与其他文献不一致，不能纳入统计分析；①动脉血气指标，如二氧化碳分压、氧分压、pH值；②治疗情况，包括辅助通气时间、氧疗时间、用药次数及治愈率；③住院时间；④治疗费用；⑤并发症发生情况，如气漏综合征(张力性气胸、肺间质气肿、纵隔气肿)、肺炎、肺出血、需要治疗的动脉导管未闭、反复呼吸暂停、坏死性小肠结肠炎、早产儿视网膜病变及主要神经系统并发症(脑室周围白质软化、Ⅲ～Ⅳ级颅内出血)；⑥床边胸部X 线片；⑦吸入氧浓度(FiO2)；⑧氧合指数

3项研究[2,4-5](n=121)报道了应用CPS 40、70 mg/kg治疗后患儿的PaCO2。各研究间无统计学异质性(I2=0%,P=0.63),采用固定效应模型分析。结果显示，两组患儿治疗后PaCO2差异有统计学意义[OR=-2.62, 95%CI(-4.88,-0.35),P=0.02]，提示70 mg/kg CPS降低PaCO2作用优于40 mg/kg CPS。

2.3.2 动脉氧分压(PaO2) 4项研究[1-4](n=410)报道了应用CPS 70、100 mg/kg治疗后患儿的PaO2。各研究间存在统计学异质性(I2=93%,P<0.000 1),探究其异质性来源可能是文献[2-3]中两组患儿例数和体质量差异较大造成，故采用随机效应模型分析。结果显示，两组患儿PaO2差异有统计学意义[OR=5.79,95%CI(4.05,7.52),P<0.000 01]，提示100 mg/kg CPS较70 mg/kg CPS可明显升高PaO2。

3项研究[2,4,5](n=121)报道了应用40、70 mg/kg CPS治疗后患儿的PaO2。各研究间无统计学异质性(I2=0%,P=0.89),采用固定效应模型分析。结果显示，两组患儿PaO2差异无统计学意义[OR=1.65, 95%CI(-0.44, 3.74),P=0.12]，提示40、70 mg/kg CPS对PaO2的作用无显著性差异。

2.3.3 pH值 2个研究[1-2](n=240)报道了应用CPS 70、100 mg/kg治疗后患儿血气指标中的pH值。各研究间存在统计学异质性(I2=70%,P=0.07),探究其异质性来源可能是文献[2]中两组患儿体质量差异较大造成，故采用随机效应模型分析。结果显示，两组患儿pH值差异有统计学意义[OR=0.03,95%CI(0.00,0.05),P=0.02]，100 mg/kg CPS较70 mg/kg CPS可显著升高pH值。

2.3.4 辅助通气时间 3项研究[2-4](n=230)报道了应用CPS 70、100 mg/kg治疗后患儿的辅助通气时间，各研究间无统计学异质性(I2=0%,P=0.49),采用固定效应模型分析。结果显示，两组患儿辅助通气时间差异有统计学意义[OR=-0.64, 95%CI(-1.30,0.10),P=0.02]，100 mg/kg CPS较70 mg/kg CPS可显著缩短患儿的辅助通气时间。

3项研究[2,4-5](n=121)报道了应用CPS 40、70 mg/kg治疗后患儿的辅助通气时间，各研究间存在统计学异质性(I2=69%,P=0.04),探究其异质性来源可能是文献[5]中两组患儿体质量差异较大造成，故采用随机效应模型分析。结果显示，两组患儿的辅助通气时间差异有统计学意义[OR=-0.96,95%CI(-1.48,-0.45),P=0.000 2]，70 mg/kg CPS较40 mg/kg CPS可明显缩短患儿的辅助通气时间。

2.3.5 氧疗时间 3项研究[2-4](n=230)报道了应用CPS 70、100 mg/kg治疗后患儿的氧疗时间，各研究间无统计学异质性(I2=0%,P=0.53),采用固定效应模型分析。结果显示，两组患儿氧疗时间差异有统计学意义[OR=-1.40,95%CI(-2.13,-0.66),P=0.02]，100 mg/kg CPS较70 mg/kg CPS可显著缩短患儿的氧疗时间。

3项研究[2,4，5](n=121)报道了应用CPS 40、70 mg/kg治疗后患儿的氧疗时间，各研究间无统计学异质性(I2=15%,P=0.31),采用固定效应模型分析。结果显示，两组患儿氧疗时间差异有统计学意义[OR=-3.50, 95%CI(-4.20,-2.80),P<0.000 01]，70 mg/kg CPS较40 mg/kg CPS可明显缩短患儿的氧疗时间。

2.3.6 用药次数 3项研究[2-4](n=230)报道了应用CPS 70、100 mg/kg治疗NRDS的用药次数，各研究间存在统计学异质性(I2=88%,P=0.000 2),探究其异质性来源可能是文献[2]中两组患儿体质量差异较大造成，故采用随机效应模型分析。结果显示，两组患儿的用药次数差异有统计学意义[OR=-0.27,95%CI(-0.38,-0.16),P<0.000 01]，应用100 mg/kg CPS较70 mg/kg CPS用药次数显著减少。

3项研究[2,4,5](n=121)报道了应用CPS 40、70 mg/kg治疗NRDS的用药次数，各研究间存在统计学异质性(I2=62%,P=0.007),探究其异质性来源可能是文献[2]中两组患儿体质量差异较大造成，故采用随机效应模型分析。结果显示，两组患儿用药次数差异有统计学意义[OR=-0.23,95%CI(-0.39,-0.07),P=0.000 5]，应用70 mg/kg CPS较40 mg/kg CPS用药次数显著减少。

2.3.7 住院时间 3项研究[2-4](n=230)报道了应用CPS 70、100 mg/kg治疗后患儿的住院时间。各研究间无统计学异质性(I2=50%,P=0.13),采用固定效应模型分析。结果显示，两组患儿的住院时间差异有统计学意义[OR=-2.31,95%CI(-3.94,-0.67),P=0.006]，应用100 mg/kg CPS较70 mg/kg CPS患儿的住院时间显著缩短。

3项研究[2,4,5](n=121)报道了应用CPS 40、70 mg/kg治疗后患儿的住院时间,各研究间无统计学异质性(I2=0%,P=0.61),采用固定效应模型分析。结果显示，两组患儿的住院时间差异有统计学意义[OR=-2.35,95%CI(-3.55,-1.14),P=0.000 1]，应用70 mg/kg CPS较40 mg/kg CPS患儿的住院时间显著缩短。

2.3.8 治愈率 2项研究[2,4](n=89)报道了应用CPS 70、100 mg/kg治疗后患儿的治愈率，各研究间无统计学异质性(I2=22%,P=0.26),采用固定效应模型分析。结果显示，两组患儿治愈率差异无统计学意义[OR=1.95,95%CI(0.77,4.95),P=0.16]。

3项研究[2,4,5](n=121)报道了应用CPS 40、70 mg/kg治疗后患儿的治愈率，各研究间无统计学异质性(I2=0%,P=0.46),采用固定效应模型分析。结果显示，两组患儿治愈率差异无统计学意义[OR=1.5,95%CI(0.66,3.4),P=0.33]。

2.3.9 治疗费用 2项研究[2-3](n=201)报道了应用CPS 70、100 mg/kg治疗后患儿的治疗费用，各研究间无统计学异质性(I2=0%,P=0.49),采用固定效应模型分析。结果显示，两组患儿治疗费用差异无统计学意义[OR=2 845.07,95%CI(-614.80,6 304.98),P=0.11]。

2项研究[2,5](n=92)报道了应用CPS 40、70 mg/kg治疗后的治疗费用，各研究间无统计学异质性(I2=0%,P=0.54),采用固定效应模型分析。结果显示，两组患儿治疗费用差异无统计学意义[OR=-3 455.41,95%CI(-13 482.48,6 571.66),P=0.50]。

2.3.10 胸片 2项研究[4-5](n=61)报道了应用CPS 40、70 mg/kg治疗后患儿的胸片情况，各研究间无统计学异质性(I2=54%,P=0.14),采用固定效应模型分析。结果显示，两组胸片表现差异有统计学意义[OR=-0.20,95%CI(-0.39,-0.01),P=0.04]，70 mg/kg CPS较40 mg/kg CPS可有效改善患儿的胸片情况。

2.3.11 氧合指数(OI) 2项研究[4-5](n=61)报道了应用40、70 mg/kg CPS治疗后的OI，各研究间存在统计学异质性(I2=83%,P=0.02),探究其异质性来源可能是文献[4-5]中两组患儿病例数较少造成，故采用随机效应模型分析。结果显示，两组患儿OI差异有统计学意义[OR=-1.82,95%CI(-2.67,0.97),P<0.000 1]，70 mg/kg CPS较40 mg/kg CPS可有效降低患儿OI，改善肺功能。

2.3.12 并发症 2项研究[2,4](n=89)报道了应用CPS 70、100 mg/kg治疗后患儿的肺炎并发症发生情况，各研究间无统计学异质性(I2=0%,P=0.61),采用固定效应模型分析。结果显示，两组患儿肺炎并发症发生情况差异无统计学意义[OR=0.71,95%CI(0.15,3.36),P=0.67]。

3项研究[2,4,5](n=121)报道了应用CPS 40、70 mg/kg治疗后患儿肺炎并发症发生情况，各研究间无统计学异质性(I2=45%,P=0.16),采用固定效应模型分析。结果显示，两组患儿肺炎并发症发生情况差异无统计学意义[OR=0.49,95%CI(0.17,1.44),P=0.19]。

3项研究[1-3](n=381)报道了应用CPS 70、100 mg/kg治疗后患儿肺出血并发症发生情况，各研究间无统计学异质性(I2=25%,P=0.26),采用固定效应模型分析。结果显示，两组患儿肺出血并发症发生情况的差异无统计学意义[OR=0.52,95%CI(0.23,1.18),P=0.12]。

3 讨 论

本研究结果显示，使用CPS剂量100 mg/kg相对于40、70 mg/kg有如下优势：(1)更早、更大程度改善血气指标(如PaCO2、PaO2、pH值)；(2)减少辅助通气时间；(3)缩短氧疗时间；(4)减少用药次数；(5)缩短住院时间；(6)不增加治疗费用及并发症。此外，应用CPS 70 mg/kg较40 mg/kg能够明显改善患儿胸片情况，降低氧合指数。但是应用CPS 100 mg/kg较70 mg/kg不明显提高治愈率，考虑与治愈标准判定不统一及报道的病例数较少有关。

本研究通过meta分析证实了应用CPS 100 mg/kg治疗NRDS疗效更明显，但也存在一定的局限性。(1)纳入文献的研究对象胎龄及体质量差异较大，可能会对结局的评价带来影响；(2)CPS多中心研究协作组[1]所使用的肺泡表面活性物质的量与其他文献不完全一致；(3)部分纳入的研究分配隐藏不清楚，无盲法设计；(4)纳入的文献中虽有国外研究[7]，但报道指标为中位数，不能合并分析。以上结果有待更加严谨的大样本、前瞻性、随机对照试验进一步验证。