用于药物载体的多重响应型聚合物分子的设计与合成

王义洲，刘晔宏，徐首红,＊，刘洪来

1华东理工大学，结构可控先进功能材料及其制备教育部重点实验室，上海 200237

2华东理工大学化学与分子工程学院，上海 200237

1 引言

环境响应型聚合物，又被称为智能型聚合物，是指能够响应外部环境的微小刺激而改变自身物理化学性质的一类聚合物。根据不同的刺激信号，可以构建不同类型的环境响应型聚合物，比如温度响应1-3、pH响应4-6、光响应7,8、超声响应9,10、场响应11-13型聚合物等。利用环境响应型聚合物的特点和特殊环境下独有的不同条件刺激，可以构建多种在特定环境下具有特殊意义的材料。

研究发现，肿瘤组织较正常组织而言有很多不同的性质。肿瘤实质上是不受机体控制的快速大量增殖的细胞，毛细血管和淋巴管系统的增殖和完善速度跟不上癌细胞的增殖速度，所以癌细胞区域血管的通透性较强而异物清除速率较低，在这种高通透性和滞留效应(EPR效应)14,15的作用下，很多种类型具有合适粒径的药物载体可以被动靶向到肿瘤部位而降低对正常组织的毒副作用16。传统的药物载体有很多缺点，例如在到达肿瘤区域后只能依靠细胞的吞噬作用进入癌细胞、药物释放缓慢等，从而导致难以在较短时间内达到有效的药物浓度17。因此，环境响应型聚合物的发展为药物载体的开发带来了新的机遇。

癌细胞的异常行为导致肿瘤区域与正常组织在微环境上有很多差异。肿瘤细胞极其旺盛的代谢致使肿瘤区域处于缺氧环境中，会产生过多的乳酸代谢物，再加上清除速率较低，所以肿瘤区域微环境呈弱酸性(pH 6.5)18。癌细胞的快速大量增殖需要大量的营养物质提供能量或作为原料，所以癌细胞表面会过量表达多种受体，助其从周围的组织液或血液中捕获所需的物质，而且癌细胞内和表面很多种酶的浓度和活性都会远高于正常细胞19。此外，由于肿瘤区域的毛细血管系统不够完善，所以血流量较低，散热较慢，再加上细胞活动频繁，所以肿瘤区域温度较高，且在相同的受热条件下，肿瘤组织的温度会显著高于正常组织20。因此，多种温度响应材料、pH响应材料以及可以与癌细胞表面受体结合的配体等多种功能材料被用来构建智能型药物载体用于肿瘤的治疗21-23，既提高了对肿瘤的杀伤作用，又降低了对正常组织的毒副作用。

聚甲基丙烯酸二异丙胺基乙酯(PDPA)是一种pH响应型的聚合物24，在酸性环境下呈亲水性，中性和碱性环境下呈疏水性，其与聚乙二醇单甲醚(mPEG)形成的两嵌段和三嵌段型两亲聚合物都可以用于制备智能型药物载体并很好地控制药物释放25。聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(OEGMA)和2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(MEO2MA)的混聚物在亲水性和生物相容性方面与经典的聚乙二醇相差无几，而且这种混聚物还具有可以调节的低临界溶解温度(LCST)26-28，在温度高于和低于其LCST的情况下，混聚物的亲疏水性发生扭转，聚合物链分别呈塌缩和舒展状态，可以对其它功能分子起到保护和去保护的作用，因而更具有应用价值。

本文合成了温度敏感的无规共聚物，并研究了两种单体的配比与聚合物LCST之间的关系。在此基础上又利用连续ATRP法合成了pH和温度双重敏感的聚合物，并对其LCST及pH响应性和聚合物的组成之间的关系进行了研究。最后将具有合适LCST的聚合物制成胶束，进行体外模拟释药实验。

2 实验部分

2.1 试剂

2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(MEO2MA，95%)、聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(OEGMA，95%，相对分子质量500)、甲基丙烯酸二异丙胺基乙酯(DPA，98%)均来自Sigma-Aldrich公司，通过碱性氧化铝层析柱除阻聚剂后待用。溴化亚铜(CuBr，AR)购买自上海麦克林生化科技有限公司，经冰乙酸、乙醇洗涤三次后真空干燥，密封保存待用。无水二氯甲烷(CH2Cl2，AR，含分子筛)、1,1,4,7,7-五甲基二乙烯三胺(PMDETA，98%)和2-溴异丁酸乙酯(EBiB，98%)购买自上海麦克林生化科技有限公司。氘代氯仿(CDCl3，AR)和重水(D2O，AR)购买自百灵威科技有限公司。碱性氧化铝(200-300目)、中性氧化铝(200-300目)、盐酸(AR)、氢氧化钠(AR)、正己烷(AR)、四氢呋喃(THF，AR)和冰乙酸(AR)等购买自上海泰坦科技股份有限公司。

2.2 温敏共聚物P(MEO2MAm-co-OEGMAn)的合成

本实验用无水二氯甲烷做溶剂，在30 °C下用原子转移自由基聚合(ATRP)法合成共聚物。在氮气保护下，向干燥洁净的史莱克管中依次加入单体MEO2MA和OEGMA，溶剂无水二氯甲烷，引发剂EBiB和配体PMDETA。将体系用液氮冷冻-抽真空-充氮气保护下解冻循环操作三次，再次将体系冷冻，在氮气保护下加入催化剂CuBr，抽真空后解冻，转移到30 °C的恒温箱中继续反应。其中，各物质的投料比(按物质的量计算)为[MEO2MA] :[OEGMA] : [EBiB] : [PMDETA] : [CuBr] = m : n :1 : 2 : 1 (其中，m + n = 100)，溶剂的体积是单体体积的2倍。反应12 h后，取适量反应混合物溶于CDCl3中，用核磁共振波谱仪进行检测，计算反应转化率。向反应体系中滴加几滴异丙醇终止反应，用四氢呋喃稀释后通过中性氧化铝层析柱除去反应体系中的催化体系。旋转蒸发除去大量的溶剂，得到无色粘稠液体，加入正己烷中沉降，用四氢呋喃和正己烷溶解-沉降3次纯化产物，最后在真空干燥箱中干燥至恒重，得到无色透明的粘稠状物质，取适量产物进行检测。用核磁共振波谱仪(Bruker-400MH，德国)检测得到核磁共振氢谱(1H NMR)图，根据谱图上各种共振峰的位置和强度来表征聚合物的组成和转化率。以单分散聚苯乙烯(PS)为标准物，四氢呋喃(THF)为流动相，流速1.00 mL·min-1，柱温35 °C，通过凝胶渗透色谱仪(PLGPC50，费尔伯恩精密仪器(上海)有限公司)测定得到聚合物的分子量及分散性指数。

2.3 温度和pH双重敏感共聚物P(MEO2MAmco-OEGMAn)-b-PDPAp的合成

用无水二氯甲烷做溶剂，在30 °C下用连续ATRP法合成共聚物。首先，按照上一小节中的操作合成温敏共聚物。反应12 h后，取单体DPA加入另一个干燥洁净的史莱克管中，加入2倍体积的溶剂无水二氯甲烷，冷冻-抽真空-N2保护下解冻循环操作三次除氧，在N2保护下用针管将其转移到温敏共聚物的反应体系中，密封后在30 °C下继续反应。反应12 h后，取适量反应混合物溶于CDCl3中，用核磁共振波谱仪进行检测，计算总的反应转化率。用相同方法对产物进行纯化处理和检测。

2.4 共聚物的温度响应性测定

称取适量无规共聚物P(MEO2MAm-co-OEGMAn)和嵌段共聚物P(MEO2MAm-co-OEGMAn)-b-PDPAp于洁净的烧杯中，加入适量超纯水，搅拌使聚合物溶解，配置成10 mg·mL-1的溶液，放置半小时。用日本岛津公司的UV-2450型紫外-可见分光光度计检测聚合物溶液在500 nm处的透光率随温度的变化关系，测试温度范围20-70 °C，升温速率0.1 °C·min-1。同时，测定聚合物水溶液粒径随温度的变化关系，将溶液通过孔径为0.45 μm的水系滤膜过滤除去杂质，用英国马尔文仪器有限公司的Nano-ZS型动态光散射仪来测定溶液中聚集体的粒径随温度的变化曲线，检测温度范围20-70 °C。

2.5 共聚物P(MEO2MAm-co-OEGMAn)-b-PDPAp的pH响应性测定

称取适量嵌段共聚物P(MEO2MAm-co-OEGMAn)-b-PDPAp于洁净的烧杯中，加入适量超纯水，滴加盐酸将溶液调节至酸性，加速聚合物溶解，配置成10 mg·mL-1的溶液，放置半小时。将溶液的pH值调节为1，然后用氢氧化钠溶液调节溶液的pH，以0.5-1.0个pH单位为梯度使其缓慢升高至12。在20 °C下，用UV-2450型紫外-可见分光光度计检测不同pH下聚合物溶液在500 nm处的透光率，用Nano-ZS型动态光散射仪来测定不同pH下聚合物溶液中聚集体的粒径。

2.6 制备聚合物胶束及载药释药研究

用溶剂挥发法来制备胶束。空白胶束的制备方法如下，将聚合物溶解在THF中配置成10 mg·mL-1的溶液，取其中100 μL，在高速搅拌下逐滴加入2 mL浓度为1 mmol·L-1的pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液(PBS)，搅拌12 h至THF完全挥发。载药胶束的制备方法基本相同，取250 μL浓度10 mg·mL-1的聚合物的THF溶液，向其中加入25 mg DOX·HCl，和100 μL的三乙胺，然后在高速搅拌下逐滴加入5 mL浓度为1 mmol·L-1的pH 7.4的PBS，搅拌12 h至THF完全挥发。取0.2 mL混合物，加入0.2 mL pH 1的HCl破坏胶束结构，用1 mmol·L-1的pH 7.4的PBS将其稀释至5 mL，用紫外-分光光度计检测其在485 nm处的吸收值，记作A0。

用浓度为1 mmol·L-1的pH 7.4的PBS做透析液，分子截留量3500的透析袋透析，除去未被包裹的药物。取0.2 mL载药胶束，加入0.2 mL pH 1的HCl破坏胶束结构并稀释至5 mL，将其在485 nm处的吸收值记为A1，则药物的包封率为(A1/A0) ×100%。药物释放实验中，准备四份1 mL的载药胶束，将其放置于透析袋中，然后将透析袋浸没在盛有25 mL pH分别为7.4和5.0的PBS的塑料管中，将塑料管分别置于37和45 °C下震荡。每小时取出3 mL PBS，检测其在485 nm处的吸收值并记作At，然后再返装回塑料管中。则每个时刻下药物的累积释放率为(At/A1)×100%。

3 结果与讨论

3.1 共聚物P(MEO2MAm-co-OEGMAn)的结构表征

本实验首先用ATRP法合成了1#-6#无规共聚物P(MEO2MAm-co-OEGMAn)，在这一系列聚合物中，固定两种单体的聚合度之和为100，选取不同的MEO2MA和OEGMA摩尔比。图1为2#产物P(MEO2MA90-co-OEGMA10)的核磁共振氢谱(1H NMR)图，图中δ 0.7-1.2处为聚合物主碳链上的甲基氢(H，-C-CH3)，δ 1.7-1.9处为主碳链上的亚甲基氢(H，-C-CH2-)，δ 3.2-3.4处为侧链末端与氧相连的甲基氢(H,-O-CH3)，δ 3.5-3.9处为醚氧键之间亚甲基上的氢(H，-O-CH2-CH2-O-)，δ 4.0-4.2处为与酯基相连的亚甲基上的氢(H，-CH2-OOC-)，结果说明该产物为P(MEO2MA-co-OEGMA)，通过对峰面积进行计算，得到产物中OEGMA的比例为9.89%，并通过GPC检测得到它的数均分子量为19946，分散系数1.31。该系列其它聚合物及其相应参数如表1所示。

图1 P(MEO2MA90-co-OEGMA10)在CDCl3中的1H NMR图Fig. 1 The 1H NMR spectrum of P(MEO2MA90-co-OEGMA10) in CDCl3.

从表1中的实验结果可以看出，1#-6#所有聚合物的合成中，单体的总体转化率都较高，达到了95%以上，而且计算发现得到的产物中单体OEGMA的含量与投料比都非常接近，说明两种单体的反应活性差别不大。从GPC检测结果来看，1#-6#各个聚合物的分散系数都较小，在1.25-1.35之间，说明ATRP法可以很好地实现这两种单体的可控聚合。

3.2 共聚物P(MEO2MAm-co-OEGMAn)的温度敏感性

将各个聚合物溶于超纯水中配制成10 mg·mL-1的溶液，检测溶液在不同温度下500 nm处的透光率，结果如图2a所示，将溶液透光率下降50%时对应的温度定义为聚合物的LCST。

从图中可以看出，随着温度的升高，聚合物溶液的透光率发生了很大的变化。温度较低时，溶液的透光率为100%，当温度升高到某个值的时候，溶液的透光率迅速降低为0。这是因为低温下聚合物链上的醚氧键与水分子形成氢键溶于水，透光率为100%；当温度升高达到某一个特定值的时候，聚合物链上的醚氧键与水分子形成的氢键断裂，聚合物之间的疏水作用增强，从而导致聚合物溶液的浊度迅速增加，透光率变为近似0。聚合物溶液浊度发生突变时的温度叫做聚合物的低临界溶解温度(LCST)，以透光率为50%时对应的温度为聚合物的LCST，则由图中结果可知1#-6#的LCST分别为26.5、35.0、40.5、45.5、55.0和93.0 °C (如表1)。此外，从实验结果中还可以看出，溶液由低温升到高温和由高温降低到低温的过程中，透射率随温度的变化曲线基本重合，无滞后现象，说明该聚合物的温敏性具有良好的可逆性。

表1 共聚物P(MEO2MAm-co-OEGMAn)的性质参数Table 1 Properties of the P(MEO2MAm-co-OEGMAn) copolymers.

图2 (a)聚合物水溶液的透光率随温度的变化(实线：升温，虚线：降温)。(b)聚合物P(MEO2MAm-co-OEGMAn)的LCST与OEGMA单元数的关系Fig. 2 (a) The transmittance (500 nm) as a function of temperature of copolymer solutions (10 mg·mL-1).Solid lines: heating, dashed lines: cooling. (b) The measured LCST as a function of the average number of OEGMA units of the copolymers P(MEO2MAm-co-OEGMAn).

实验结果发现，聚合物的LCST随着聚合物中OEGMA含量的增大而升高。这是因为聚合物中OEGMA含量增加，侧链上醚氧链增多，与水分子形成更多的氢键，要破坏聚合物分子周围这种有序的水结构，需要升高温度来获得更多的能量，所以聚合物链中OEGMA越多，其LCST越高。因此，通过调节两种单体的投料比，可以获得具有特定LCST的共聚物。我们将聚合物的LCST对OEGMA单元数进行拟合作图，发现呈较好的线性关系，如图2b所示。然后根据拟合得到的函数关系设计了一个LCST为38 °C的聚合物7#，计算得到OEGMA的单元数为12，按此计算结果聚合物合成，并检测得到聚合物7#的LCST为37.5 °C。说明拟合得到的函数关系准确性较高，可以根据该函数关系设计LCST在26.5-45.5 °C之间的任意聚合物。

选择聚合物2#和4#，配制不同浓度的溶液，用上述方法测出聚合物的LCST，探究LCST与聚合物溶液浓度的关系，结果如图3所示。结果表明，随着溶液浓度的升高，所测得的两种聚合物的LCST均有很小幅度的降低。这是由于随着聚合物P(MEO2MAm-co-OEGMAn)浓度的增大，单位体积溶液中聚合物分子数目增加，醚氧链间疏水作用有所增强，所以测得的LCST略有降低。

3.3 共聚物P(MEO2MAm-co-OEGMAn)-b-PDPAp的合成

本实验先用ATRP法，合成了一系列共聚物P(MEO2MAm-co-OEGMAn)，选取LCST接近37.0 °C的2#和7#，再在反应体系中投入第三种单体DPA继续反应，获得1*-5*五种共聚物P(MEO2MAm-co-OEGMAn)-b-PDPAp，其投料比及相关性质参数如表2所示。

从实验结果可以看出，前两种单体整体的转化率高达97%及以上，投入第三种单体继续反应后，三种单体的整体转化率也都达到了95%以上。GPC结果显示各个聚合物的分散系数都较小，说明用连续ATRP法可以很好地实现这种聚合物的有效可控聚合。

图3 共聚物的LCST与其水溶液浓度的关系Fig. 3 The measured LCST as a function of the concentration of copolymer solutions.

表2 共聚物P(MEO2MAm-co-OEGMAn)-b-PDPAp的性质Table 2 Properties of the P(MEO2MAm-co-OEGMAn)-b-PDPAp copolymers.

3.4 共聚物P(MEO2MAm-co-OEGMAn)-b-PDPAp的温度敏感性

将1*-5*聚合物溶于pH 5.0的缓冲液中，配制成10 mg·mL-1的溶液，检测溶液在不同温度下500 nm处的透光率，结果如图4a所示。与聚合物P(MEO2MAm-co-OEGMAn)类似，溶液的透光率会在温度升高到某个特定值的时候迅速由100%降低到0。各个聚合物的LCST列于表2中。聚合物溶液透光率随升温过程的变化曲线与降温过程的变化曲线基本重合，没有滞后现象，说明链接上PDPA嵌段后聚合物的温度响应性依然非常灵敏。与聚合物P(MEO2MA90-co-OEGMA10)对比发现，链接了PDPA后，聚合物的LCST升高。这是因为在弱酸性环境下，PDPA段上的氮原子质子化，呈较强的亲水性，所以整个聚合物链的亲水性增强，需要更高的温度提供更多能量才能破坏聚合物分子与水分子之间的有序结构，聚合物才会变为疏水状态。

图4 (a)共聚物P(MEO2MAm-co-OEGMAn)-b-PDPAp的溶液的透光率随温度的变化(浓度10 mg·mL-1，pH 5.0)。(b)共聚物P(MEO2MA90-co-OEGMA10)-b-PDPAp的LCST与DPA单元数的关系Fig. 4 (a) The transmittance (500 nm) as a function of temperature of P(MEO2MAm-co-OEGMAn)-b-PDPAp solutions(pH = 5.0, 10 mg·mL-1). Solid lines: heating cycles; dashed lines: cooling cycles. (b) The measured LCST as a function of the average number of DPA units of the P(MEO2MA90-co-OEGMA10)-b-PDPAp.

实验结果发现，聚合物P(MEO2MAm-co-OEGMAn)-b-PDPAp的LCST会随着聚合物中DPA含量的增大而升高，对两者做相同处理后发现聚合物的LCST与其中DPA单元数也呈较好的线性关系(如图4b所示)。根据2*、3*、4*、5*四种聚合物的LCST与DPA单元数，拟合的直线，设计一个LCST为42 °C左右的聚合物6*。实验检测所合成的6*聚合物LCST为43 °C，与设计结果相差较小。将新得出的这个聚合物LCST及其DPA单元数对应的点添加到拟合的曲线图上，发现这个点(红色点)也正好落在所拟合的直线上。实验结果说明，在实验探究的范围内(聚合物中MEO2MA和OEGMA单元数为90和10，DPA单元数在15-30之间)，可以根据该函数关系设计LCST在36.5-50.5 °C内的任意聚合物且准确度较高。

3.5 共聚物P(MEO2MA90-co-OEGMA10)-b-PDPAp的pH敏感性

图5 共聚物P(MEO2MA90-co-OEGMA10)-b-PDPAp的溶液(10 mg·mL-1，25 °C)在 500 nm 处的透光率与 pH 的关系Fig. 5 The transmittance (500 nm) as a function of pH of P(MEO2MA90-co-OEGMA10)-b-PDPAp solutions(10 mg·mL-1, 25 °C).

将共聚物P(MEO2MA90-co-OEGMA10)-b-PDPAp溶于超纯水中，调节pH为1，配制成10 mg·mL-1的溶液。然后调节溶液的pH，在25 °C下检测溶液的透光率，结果如图5所示。各个聚合物溶液的透光率和pH的相关性没有明显区别，当pH小于6.3时，溶液的透光率为较高，在90%以上；当溶液的pH达到6.3，溶液的透光率开始下降，pH增大到7.0的时候，溶液的透光率均急速降低为35%左右，结果表明，聚合物中PDPA链段的长度对其pH响应行为无明显影响。图5中聚合物P(MEO2MA90-co-OEGMA10)-b-PDPAp透光率均在极小的pH范围(pH 6.3-6.5)里发生骤变，说明聚合物具有很好的pH敏感性。

3.6 聚合物胶束在不同环境下的药物释放

图6 聚合物胶束在不同条件下的累积药物释放曲线Fig. 6 The cumulative drug release profiles of the micelle under different conditions.

通过用溶剂挥发法来制备胶束并包裹药物，包封率约为70%以上，DLS测得胶束的粒径为(142.6 ±4.2) nm。将载有药物的胶束放置在不同的环境下进行药物释放动力学研究实验，药物累积释放曲线如图6所示。从实验结果看出，在不同条件下，胶束的药物释放行为有很大差别。在pH 7.4的缓冲液中，37 °C下药物的累积释放率约为25%，45 °C下药物最终的累积释放率约为5%。在酸性环境下(pH 5.0)，37 °C时药物迅速释放，4 h左右达到平衡，并且药物累积释放率高达95%；45 °C时药物在前6 h释放速率较快，累积释放率达到了70%，之后药物的释放速率变缓，在30 h左右达到平衡，最终的药物累积释放率约为85% (如图6中右上插图)，显示了一个由快速到缓慢的两阶段释药行为。

为了进一步探究胶束在不同环境下释药情况差异较大的原因，用DLS检测了以上几种环境下释药结束后胶束的粒径(见表3)，并用透射电子显微镜(TEM)(JEM-1400，日本)检测了胶束的形貌(见图7)。与制备胶束时的环境条件(室温约25 °C，pH 7.4)相比，37 °C、pH 7.4的环境下聚合物胶束的形态和聚集状态没有发生明显变化，因此胶束的粒径差别不大。而37 °C、pH 5.0下聚合物整体呈亲水状态，胶束结构难以维持，聚合物分子呈单分散状态，所以测得的粒径很小。当温度升高到45 °C后，胶束外层的亲水层变为疏水状态，不论在pH 5.0还是pH 7.4都可能发生团聚，将内层结构包裹其中，而且可能形成多个胶束团聚的聚集体，所以胶束粒径显著增大。综合以上结果，我们认为不同环境下胶束的聚集状态如图8所示。

实验结果表明，胶束的物性和释药行为与聚合物的分子结构有关。在室温(约25 °C)下，pH 7.4的缓冲液中制备胶束并载药，pH敏感的PDPA段形成疏水内核并包裹药物，温度敏感的P(MEO2MA90-co-OEGMA10)段呈亲水性并构成胶束的外层。中性环境下(pH 7.4)，温度(37°C)低于聚合物的LCST时，胶束结构不变，所以泄露量较低；当温度为45 °C时，胶束外层的聚合物段响应温度变化，由亲水性变为疏水性，在疏水核心外层聚集，导致药物泄漏量进一步降低。然而，在酸性环境下(pH 5.0)，PDPA变为亲水性，与药物之间的作用力变弱，药物可以自由扩散，温度(37 °C)低于聚合物的LCST时，整个聚合物链呈亲水性，胶束解体，所以药物迅速释放；温度为45 °C时，聚合物胶束外层的温度响应段P(MEO2MA90-co-OEGMA10)由亲水变为疏水，可能会逐渐形成更大的聚集体导致药物释放率降低。所以在pH 5.0、温度为45 °C时，前期药物快速释放，然后缓慢释放，且释放速率和最终的累积释放率都较37 °C时低。结果表明，将该聚合物制备成胶束作为药物载体，可以响应不同的外界条件的变化达到药物快速释放和缓慢释放的不同效果。所以该聚合物在药物载体方面具有一定的应用价值。

表3 胶束在不同环境下的粒径(单位nm)Table 3 The average diameters of micelles in different conditions.

图7 胶束在不同环境下的TEM图Fig. 7 TEM images of the micelles in different conditions.

图8 胶束在不同环境下的聚集状态示意图Fig. 8 Schematic diagram of the aggregation state of micelles in different conditions.

4 结论

利用ATRP 法，用单体MEO2MA和OEGMA合成了一系列温度响应性无规共聚物P(MEO2MAm-co-OEGMAn)。聚合物水溶液的相变行为研究结果表明，聚合物的LCST可以通过调节单体的比例进行控制，而且在一定的条件下与单体OEGMA的含量成正比。用连续ATRP法引入第三种单体DPA，合成了pH和温度双重响应的共聚物P(MEO2MA90-co-OEGMA10)-b-PDPAp，其水溶液的相变行为结果表明，聚合物的LCST可以通过调控三种单体的比例来调节；此外，聚合物的pH响应性几乎不受单体比例的影响。聚合物胶束的体外模拟释药结果表明，该聚合物胶束能够较好地包裹药物，并且可以对环境条件的变化及时做出响应，实现药物释放行为的多样性。