异甘草酸镁与多烯磷脂酰胆碱预防化疗药物致非霍奇金淋巴瘤患者肝损伤的药物经济学研究*

郑小刚，邹秋亚

苏州大学附属第三医院 药剂科，常州 213000

非霍奇金淋巴瘤 （NHL）是一种起源于NK细胞、B淋巴细胞或T淋巴细胞的异质性的增殖性疾病。其主要的病理类型有弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、惰性B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤；以上病理类型的NHL占总NHL的80%以上。CHOP方案（阿霉素+环磷酰胺+长春碱类+地塞米松）与R-CHOP方案（利昔妥单抗+阿霉素+环磷酰胺+长春碱类+地塞米松）常作为一线方案，用于以上病理类型的NHL[1]治疗。有文献报道[2]，环磷酰胺高剂量使用时10%～25%患者出现肝损；长春碱类使用时5%～8%患者出现转氨酶一过性升高；利昔妥单抗会再激活HBV（处于潜伏期的HBV病毒开始大量复制引起炎症）发生率约10%；阿霉素引起肝损伤的发生率虽然罕见，但也会升高胆红素。不论CHOP还是R-CHOP方案都包含上述药物至少3种，当这些药物联合使用时，发生药物性肝损伤（DILI）的概率会大大增加。据WHO统计[3]，由DILI所致肝病死亡上升为第5位，当发现肝功能指标异常时，肝细胞往往已经受到损伤，因此对于药物性肝损伤应遵循“预防为先”的原则，临床在执行NHL化疗方案的时候，预防性使用保肝药预防DILI。目前临床使用的保肝药种类繁多，药理作用也各有不同，对保肝药在预防DILI进行药物经济学研究，对保证合理用药、节约卫生资源具有积极意义。本研究以入院诊断为NHL并采用CHOP或R-CHOP方案的病例为研究对象，筛选出以异甘草酸镁或多烯磷脂酰胆碱为保肝药的病例，从安全性、有效性以及药物经济学方面展开比较研究，为临床合理选择保肝药提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用回顾性调查法。在医院信息系统中查阅2014年1月～2018年10月本院血液科住院病例，筛选出符合NHL诊断标准的有246例，抽取其中给予CHOP或R-CHOP方案治疗的有197例（单个疗程为一例，不区分是否为第一个疗程，若同一患者作多次化疗，符合纳入标准的一次化疗即为一例）。

纳入标准：年龄≥18岁≤80岁，预计生存＞3个月，肝功能生物化学指标按1990年国际标准[4]执行，治疗前各项指标均正常，无肝炎病毒携带，无脂肪肝、酒精性肝炎。

符合以上标准的有184例，按不同治疗方案，分为 4 组（A、B、C、D 组），各组患者在年龄、性别、体质量、病情等方面无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 患者的一般资料

1.2 研究方法

入选患者均采用全身静脉化疗。

CHOP 方案：环磷酰胺 750mg·m-2（第 1 天，BXTER S.A），长春瑞滨 25mg·m-2（第 1 天，江苏豪生药业），吡柔比星40mg·m-2（第1天，深圳万乐药业），地塞米松 8mg·m-2（第 1～5 天，安徽丰原药业）。

R-CHOP方案：利妥昔单抗375mg·m-2（第1天，罗氏药业），环磷酰胺 750mg·m-2（第 1 天，BXTER S.A），长春瑞滨 25mg·m-2（第 1 天，江苏豪生药业），吡柔比星40mg·m-2（第1天，深圳万乐药业），地塞米松 8mg·m-2（第 1～5 天，安徽丰原药业）。

A组与C组化疗第一天开始使用异甘草酸镁（江苏正大天晴药业）预防保肝，具体用量与疗程无固定方案，研究过程中作统计分析；B组与D组化疗开始第一天使用多烯磷脂酰胆碱（成都天台山制药有限公司）预防保肝，具体用量与疗程无固定方案，研究过程中作统计分析。

1.3 观察指标

观察并记录所有患者在化疗前后肝功能指标变化，查阅治疗期间患者症状、体征变化。化疗前解释为化疗前一天指标；化疗后解释为一个疗程（5天）结束后一周。

1.4 预防保肝疗效评定

依据世界卫生组织（WHO）化疗药物急性及亚急性毒性反应分度标准，按 ALT、AST、ALP、TBIL 水平分度——0度：各项水平≤1.25倍正常值上限（ULN）；Ⅰ度：各项水平＞1.25～2.5 倍 ULN；Ⅱ度：各项水平＞2.5～5.0 倍 ULN；Ⅲ度：各项水平＞5.0～10.0倍 ULN；Ⅳ度：各项水平＞10.0倍 ULN。其中 ALT＞40U·L-1、AST＞35U·L-1、ALP＞135U·L-1、TBIl＞26 umol·L-1，一项及一项以上指标达到上述标准视为肝功能生物化学指标异常。

本研究将出现肝功能异常、但≤1.25倍正常值上限（ULN）者视为0度损害。

1.5 成本计算

药物经济学成本是指在药物治疗过程中与该药物治疗相关的所有资源耗费的货币表现；包括直接成本、间接成本和隐性成本[5]。直接成本指直接与药物治疗相关的一切成本，包括不良反应成本；间接成本指因误工、病休、失能或者死亡等导致的损失；隐性成本是指患者在治疗过程中所承受的疼痛和焦虑。间接成本和隐性成本较难确切计算；因血液病患者病情复杂，检查费用和化疗药物费用所占住院成本比例极高，故这部分未纳入研究。本研究仅纳入直接成本中的保肝药费用，预防肝损伤方案中采用的两种保肝药成本分别为：异甘草酸镁50mg∶30.9 元/支，多烯磷脂酰胆碱 232.5mg∶19.1 元/支。最小成本分析是药物经济学中比较2种或者2种以上临床疗效无显著差异的治疗药物的成本高低的分析方法[6]。

1.6 统计学方法

采用Excel建立数据库，相关数据应用统计学软件SPSS19.0进行分析，计数资料实施卡方χ2检验，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，采用单因素方差分析。P＜0.05表示差异有统计学意义。

将A组与B组比较，观察异甘草酸镁与多烯磷脂酰胆碱在CHOP方案中的预防效果；将C组与D组比较，观察异甘草酸镁与多烯磷脂酰胆碱在RCHOP方案中的预防效果。A组与C组比较，观察异甘草酸镁在不同化疗方案中的预防作用；B组与D组比较，观察多烯磷脂酰胆碱在不同化疗方案中的预防作用。

2 结 果

CHOP方案组共110次化疗。采用异甘草酸镁预防保肝的A组62例，有4例出现肝功能生物化学指标异常，其中3例0度，1例Ⅰ度；采用多烯磷脂酰胆碱保肝的B组48例，有3例出现肝功能生物化学指标异常，均为0度。A组肝损伤发生率为6.45%，B组肝损伤发生率为6.25%，A组与B组比较，预防效果差异无统计学意义（P＞0.05）。

R-CHOP方案组共74次化疗。采用异甘草酸镁预防保肝的C组44例，有3例出现肝功能生物化学指标异常，均为0度；采用多烯磷脂酰胆碱保肝的D组30例，有2例出现肝功能生物化学指标异常，0度与Ⅰ度各 1例。C组肝损伤发生率为6.81%，D组肝损伤发生率为6.67%，C组与D组比较，预防效果差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.1 方案成本比较和最小成本分析

在回顾性研究中，不论是CHOP方案还是RCHOP方案，采用异甘草酸镁与多烯磷脂酰胆碱预防效果未有显著差异，因此采用最小成本分析法对这两种保肝方案作药物经济学评价。

表2 化疗后肝损伤统计

由表3可见，不论是CHOP化疗方案，还是RCHOP化疗方案，两种保肝方案费用有明显差异（P＜0.05）。采用多烯磷脂酰胆碱预防保肝成本较低。为更直观地分析两组保肝方案的费用差异，对日均保肝费用作进一步分析，发现日均保肝药物支出与人均药物支出一致。4组平均住院天数接近。A组保肝费用明显高于B组，C组明显高于D组，主要是一支异甘草酸镁的价格是一支多烯磷脂酰胆碱的1.6倍。综合人均保肝费用和日均保肝费用，以多烯磷脂酰胆碱保肝是较为经济有效的。

表3 两种保肝药成本比较（x±s）

2.2 敏感度分析

在药物经济学研究中所用的变量通常较难准确地测量，因此，在经济研究中的数据具有不确定性和潜在偏倚。许多难以控制的因素对分析结果也有影响，所以必须对特殊因素进行假设或估算。敏感度分析就是为了验证不同假设或估算对分析结果的影响程度。随着国家医疗改革的不断深入对医药市场的监管力度加大，以及基本医疗制度的改进，药品费用下降是必然趋势[7]。将药品费用下降10%进行敏感度分析，所得结果与最小成本分析结果比较无显著性差异，说明最小成本分析结果可靠。见表4。

3 讨 论

肝脏是药物代谢的主要场所，因此成为药物及其代谢产物损害的主要靶器官。药物性肝损伤（DILI）是肿瘤化疗过程中常见的不良反应，尤其是血液肿瘤患者，治疗中常用的抗肿瘤药物是导致DILI的主要原因。加上血液肿瘤患者在治疗过程中往往还需要大量的其他药物如抗真菌、抗细菌药，故血液肿瘤患者发生DILI的概率较高。DILI不仅会增加患者的经济和精神负担，而且会延长治疗时间，严重者可能中断化疗，影响疾病的整个治疗进程。即使肝功能正常的NHL患者初次进行化疗，也会出现不同程度的肝损伤。因此选择适当的保肝药进行预防肝损伤显得至关重要。目前抗肿瘤药物引起肝损伤的发生机制尚未完全阐明，认为主要通过以下3种途径[8]：①药物及其代谢产物直接引起肝损伤：如遗传多态性使药物代谢酶活性降低，导致药物及其代谢产物增加；或者干扰胆汁分泌引起胆汁淤积、脂肪性病变、破坏肝细胞结构、发生病毒性肝炎；或者为梗阻性黄疸相似表现的肝损伤。②免疫介导的肝损害：药物或者其代谢产物作为抗原或者半抗原进入体内后，激活体内的细胞或者体液免疫，通过抗体、巨噬细胞或抗体依赖细胞介导的细胞毒效应来攻击肝细胞。③其他因素：包括氧化应激、线粒体失能和静脉窦内皮损害导致的静脉闭塞。

表4 药价下降10%后的保肝成本比较（x±s）

多烯磷脂酰胆碱是一种肝细胞膜修复保护剂，促进肝细胞再生，并将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢、形成稳定肝细胞膜的物质。通过减少氧自由基反应，从而降低炎症反应和肝细胞凋亡、抑制肝纤维化并抑制肝星状细胞活化，从而多方面保护肝细胞免受损害[9]。

异甘草酸镁具有抗氧化应激、保护线粒体功能及免疫调节抑制炎症反应，同时具有类固醇样抗炎、抗细胞凋亡和抗纤维化，从而防治DILI[10]。

临床在选用预防保肝药时一般考虑以下原则：①简化原则：最好选择1种具有多重保肝机制的药物，既能从多条途径保护肝细胞，又具备抗胆汁淤积作用。②疗效确切。③注重药物安全性，部分药物有一定不良反应，如硫普罗宁可致发热、皮疹等[11]。④经济性，减少患者的负担。循证医学表明，异甘草酸镁与多烯磷脂酰胆碱均能有效防治血液系统肿瘤化疗的DILI发生。

本研究结果显示，两药在预防NHL化疗所致肝损伤效果无明显差异，但从最小成本的药物经济学分析来看，在安全性和有效性无差异的情况下，多烯磷脂酰胆碱表现出明显的优势，包括保肝费用支出、日均保肝药物费用等。但本研究仅限于NHL的CHOP和R-CHOP方案，临床使用保肝药必须结合患者病情与具体化疗方案，统筹灵活选用。现在临床上保肝药种类繁多，存在选药随意性大、应用结构不合理等情况。虽然出台了《血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识》，但在临床实际工作中做到有针对性、精细化仍有一定难度。

本研究显示，使用异甘草酸镁的病例数明显大于多烯磷脂酰胆碱病例数，初步判断这与医生用药习惯有关，然而使用异甘草酸镁在有效性上并不具有优势，在经济性上更不理想，这正好证明了经验性用药有效、但未必最经济合理，也体现了药物经济学研究的重要意义。