冠心病合并糖尿病经皮冠状动脉介入治疗术后支架内再狭窄预测因素分析

王振，徐通达，李东野

作者单位：徐州医科大学附属医院心血管内科，江苏 徐州 221000

随着社会老龄化及不健康生活方式的流行，心血管病（cardiovascular disease，CVD）已成为我国城乡居民疾病死亡的首位病因，占居民疾病死亡病因构成40%以上［1］，高于肿瘤及其他疾病。且目前心血管病的发病率和病死率总体仍呈现持续上升趋势，心血管病“拐点”仍未到来，心血管疾病的防治任务仍然艰巨。经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）的出现，极大提高了冠心病（coronary heart disease，CHD）病人的治疗手段，减轻了病人的痛苦，改善了预后。但裸支架（bare-metal stent，BMS）时代的PCI术后支架内再狭窄（instent restenosis，ISR）发生率高达 16%～44%，成为PCI术面临的严重障碍［2-3］。尽管目前广泛应用的第二代药物洗脱支架（drug-eluting stent，DES）已使ISR明显减少，但支架内再狭窄率仍有3%～20%［3］。相比于非糖尿病病人，糖尿病（DM）病人术后支架内再狭窄发生率增高2～4倍［4］。而DM病人PCI术后支架内再狭窄的相关预测因子尚不明确。本研究旨在研究DM病人PCI术后发生ISR的相关危险因素并探寻预测因素。

1 资料与方法

1.1一般资料收集2016年1月至2018年5月徐州医科大学附属医院明确诊断冠心病行PCI术置入DES的糖尿病病人的临床资料，其中128例为PCI术出院后6～36个月内再次入院行冠状动脉造影术病人，将此128例病人纳入研究，根据是否发生ISR分为再狭窄（ISR）组23例和非再狭窄（non-ISR）组105例。糖尿病的诊断依据：中国2型糖尿病防治指南（2017年版）的诊断标准［5］。ISR的诊断标准：经冠状动脉造影证实支架置入段及支架近、远端各5mm节段内管腔直径狭窄≥50%［6］。本研究符合2013年修订的《赫尔辛基宣言》相关要求，病人或其近亲属知情同意。

1.2排除标准活动性出血；凝血功能障碍；病人复查冠脉造影前接受了冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass graft，CABG）；急慢性感染性疾病；恶性肿瘤；免疫系统疾病；脑血管意外；严重肝肾功能异常者；随访造影等重要信息不全。

1.3研究方法收集入选的128例病人的一般信息、造影特征、实验室检查结果及药物治疗方案，包括年龄、性别、体质量指数（BMI）、血压、吸烟，病变血管数、支架数量、支架最小管腔直径及长度，总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、脂蛋白α［Lp（α）］、凝血酶原时间（PT）、D二聚体（DDi）、糖化血红蛋白（HbA1c）、白细胞计数（WBC）、中性粒淋巴细胞（NE）、淋巴细胞（LY）、中性粒细胞/淋巴细胞比率（NLR）、血小板计数（PLT）、血小板分布宽度（PDW）、红细胞分布宽度（RDW）、血红蛋白（Hb）、肌酐（Cr）、尿酸（UA）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST），药物（阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、他汀类药物、β受体阻滞剂等）。单因素分析比较ISR组与非ISR组的一般信息、造影特征、实验室检查结果及药物治疗方案；对单因素分析有统计学意义（P＜0.05）的指标，按四分位法进行单因素组内比较，分析每个指标不同水平时是否差异有统计学意义。以单因素分析中差异有统计学意义（P＜0.05）的指标为自变量，以ISR为因变量，进行二元logistic逐步回归分析，研究支架内再狭窄的独立危险因素。运用logistic回归方程评价回归分析得到的相关自变量的预测价值。

1.4统计学方法采用SPSS 20.0统计软件，计量资料服从正态分布以±s表示；计数资料采用例数和百分比表示。计量资料的组间差异比较采用两独立样本t检验；计数资料的组间差异比较采用χ2检验。以单因素分析中差异有统计学意义（P＜0.05）的指标为自变量，以ISR为因变量，采用二分类logistic逐步回归分析法进行多因素分析并评价相关自变量的预测价值，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1ISR组与non-ISR组病人临床特征比较两组病人在年龄、性别、体质量指数、血压、病变血管数、置入支架的数目、直径、长度、PLT、NE、LY、NLR、Hb、RDW、PDW、ALT、AST、UA、Cr、TC、TG、HDL-L、Lp（a）及药物治疗等方面的比较差异无统计学意义。与non-ISR组比较，ISR组的WBC、LDL-C、DDi、HbA1c水平显著增高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2不同WBC、LDL-C、DDi、HbA1c水平时ISR发生率的比较按WBC、LDL-C、DDi、HbA1c水平高低（四分位法）分为四组，比较各组间支架内再狭窄的发生率，与低四分位数水平的病人比较，LDLC、DDi、HbA1c高四分位数水平病人的支架内再狭窄率均增高（P＜0.05）。见表2。

2.3影响ISR危险因素logistic回归分析选择表1单因素分析中差异有统计学意义的WBC、LDL-C、DDi、HbA1c等计量资料为自变量，以ISR为因变量，进行二元Logistic逐步回归分析。见表3。

由表3可见，WBC、LDL-C、HbA1c及DDi进入回归方程后，其中HbA1c（OR＝3.854，95%CI1.849-8.032）、LDL-C（OR＝2.502，95%CI1.123-5.575）是支架内再狭窄的独立危险因素。

2.4冠心病合并糖尿病病人PCI术后ISR的预测因素分析从表3可知，进入logistic回归方程的自变量是LDL-C与HbA1c，见表4。

表1 冠心病合并糖尿病行PCI术后6～36个月内再次入院行冠状动脉造影术128例ISR组与non-ISR组临床特征比较

表2 不同WBC、LDL-C、DDi、HbA1c水平时支架内再狭窄发生率的比较/例（%）

表3 ISR危险因素Logistic回归分析

表4 进入logistic回归方程的ISR相关自变量

以 x1代表自变量“LDL-C”，x2代表自变量“HbA1c”，即logistic回归方程为：logitP＝-15.761+0.974x1+1.447x2。LDL-C每增加1 mmol/L，ISR发病的比数比例为2.648；HbA1c每增加1%，ISR发病的比数比例为4.249。

本研究的23例ISR中，用此logistic回归方程预测有12例发生ISR，正确率为52.2%（12/23）；在105例non-ISR中，用logistic回归方程预测有101例为non-ISR，正确率为96.2%（101/105）；总的正确率为88.3%（113/128）。

3 讨论

过去30余年我国糖尿病患病率迅速增加，目前我国成年人的糖尿病患病率已达10.9%以上［7］。糖尿病的代谢紊乱不仅造成大、中血管的动脉粥样硬化，也会引起微血管病变，因此，合并糖尿病的冠心病病人，常呈现为多支血管、单根血管多处且较严重的冠状动脉病变，具有更差的预后及更高的死亡率［8］。目前已有研究表明，PCI术后支架内再狭窄多发生于PCI术后6个月内，主要的病理生理包括内皮损伤、炎症反应、细胞增殖和动脉壁重构等多个过程［9］。PCI术中球囊扩张及支架于冠脉内释放后造成的压力性创伤和血管内皮损伤，导致局部炎症因子趋化聚集、新生内膜组织和平滑肌细胞增生旺盛、冠状动脉血管重塑等一系列反应。冠心病合并糖尿病病人ISR的具体危险因素尚不明确，因此研究该亚组病人PCI术后支架内再狭窄相关因素具有重要的临床价值。

近期一项研究表明，约有67.1%的中国糖尿病病人合并血脂异常［10］。血脂异常与胰岛素抵抗密切相关，脂肪组织胰岛素抵抗可使胰岛素介导的抗脂解效应降低，脂蛋白脂酶活性低下，引发高脂血症。而高脂血症又是明确的加重冠状动脉粥样硬化的危险因素［11］。国内外血脂异常防治指南均推荐把LDL-C作为冠心病危险性的评估指标，并将LDL-C作为血脂调控的首要干预靶点［12］。目前支架内再狭窄公认的病理生理机制之一是平滑肌细胞（Smooth muscle cell，SMC）增殖。支架的应用破坏了冠状动脉内皮细胞层，这种不可避免的内皮损伤导致血小板活化和聚集，然后白细胞和单核细胞浸润到损伤部位。血小板和炎症细胞分泌生长因子、趋化因子和细胞因子，诱导巨噬细胞吞噬清除细胞碎片，诱导静止的血管平滑肌细胞和内皮细胞增殖、迁移和修复损伤。Kazemian等［13］的研究发现，低密度LDL和Lp（a）可促进平滑肌细胞（SMC）增殖，和支架内再狭窄相关。Kotani等［14］发现丙二醛修饰的低密度脂蛋白（MDA-LDL）可作为糖尿病冠心病病人未来心脏事件的有效预测因素。Cai等［15］发现当LDL-C≥1.8 mmol/L时，病人中长期随访的主要心血管不良事件（MACE）发生率明显增加。本研究与前述研究结果一致，也得出了LDL-C是支架内再狭窄的独立危险因素（OR＝2.502，95%CI1.123-5.575），对ISR有较好的诊断价值。这可能意味着以LDL-C为代表的脂代谢异常可能参与冠心病合并糖尿病PCI术ISR的发生与发展过程。糖尿病PCI术后病人均为ASCVD极高危人群，强化他汀类药物降脂治疗、降低LDL-C水平能够减少新生内膜增殖的进程，目前建议血脂调控目标为将LDL-C控制在1.8 mmol/L以下。

HbA1c的浓度与平均血糖呈正相关，其在总血红蛋白中所占的比例能反映取血前8-12周的平均血糖水平，已成为判断糖尿病控制的金标准。糖尿病病人的胰岛素抵抗及慢性高血糖等代谢紊乱可影响血管内皮代谢并造成血液高凝倾向，且糖尿病病人PCI术后血管内膜更易发生夹层或撕裂，激发炎症反应、血小板凝聚黏附和平滑肌细胞向内膜迁移、增殖，增加支架内再狭窄的风险。Chen等［16］发现对于非糖尿病急性心肌梗死病人，高水平的HbA1c比低水平的HbA1c发生MACE的风险高3.8倍。一项纳入2 825例冠心病PCI术病人的研究发现相较于中等水平的HbA1c，过高或过低的HbA1c水平均可导致MACE及靶血管重塑（target lesion revascularization，TLR）风险增加，即U-型相关［17］。本研究通过logistic回归分析发现HbA1c是ISR的独立危险因素（OR＝3.854，95%CI1.849-8.032），利用logistic回归方程发现HbA1c对ISR风险预测能力较好。但本研究中对HbA1c四分位单因素分析中并未发现前述的U型相关性，可能由于样本量有限，以致于不足以反映出更细致差异所致，关于此仍需大规模多中心的临床试验进一步探讨。

综上所述，糖尿病病人PCI术后发生支架内狭窄是多重因素综合作用的结果。临床医师应加强对HbA1c及LDL-C等指标的监测，积极规范、有效的调控血糖、血脂，降低病人PCI术后支架内再狭窄的风险。