以肝脾肿大为特征的轻链沉积病1例

郝岸华 谢敬东 徐玉敏 周惠娟 谢青 赖荣陶

患者，女性，74岁，因“体检发现肝脾肿大1年余”于2018年9月就诊于上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科。患者既往于2017年7月8日于太仓当地医院体检，超声示肝脂肪浸润，肝脏体积增大，脾内多发中等稍高回声团块。肝功能：ALT 56.9 U/L, AST 78.7 U/L, ALP 193.7 U/L, GGT 816 U/L；肿瘤标志物：CA199 42.63 U/mL, 余正常。2017年11月25进一步查腹部MR增强示：脂肪肝，肝肿大，肝脏多发结节，肝硬化结节首先考虑，脾脏脉管瘤，未予特殊治疗。患者于2018年6月23日出现腹胀，运动耐量减低等不适。于该院查胸部及全腹CT示脂肪肝，肝肿大，脾脏增大，盆腔积液，下腔静脉肝内段明显狭窄，胆总管扩张，胆囊结石 。入院后予利尿、抗感染等对症治疗后症状稍缓解。为进一步治疗于2018年8月3日就诊我院消化科。血常规及肝生化指标与前相似，大便常规示隐血弱阳性；肿瘤标志物CA125 163.10 U/L，CA199 119U/L，查寄生虫均阴性。2018年8月6日胸部X线示两肺纹理增多，心影略饱满，右侧膈肌面抬高。心脏彩超示左房偏大，左室肥厚，主动脉瓣退行性变伴轻微关闭不全。2018年8月7日行门静脉薄层CTA增强示下腔静脉肝内段明显狭窄改变，考虑布-加综合征可能，肝脾增大，门静脉肝脏斑片状不均匀强化，肝内多发异常强化灶；腹腔积液；胆总管增宽，胆囊结石；胰头部胰胆管轻度扩张。请介入科会诊后考虑布-加综合征可能，建议转放射介入科进一步放支架置入术治疗。遂于2018年8月16行腔静脉造影术示下腔静脉为压迫性狭窄，排除布-加综合征。为进一步明确诊断遂行肝脏穿刺，术后出院等病理报告。2018年9月7日患者再次出现腹胀，就诊于瑞金医院感染科。患者自发病以来，体重减轻10公斤。高血压病史20年，否认冠心病、糖尿病、肝肾病史。 否认结核病史。否认家族遗传性疾病史。查体：慢肝面容，皮肤巩膜轻度黄染，无瘀点、瘀斑及蜘蛛痣，肝掌阴性。腹部微膨，可见腹壁静脉显露，腹软，无压痛及反跳痛，墨菲征阴性。肝于右锁骨中线肋缘下6 cm可触及，剑突下12 cm可扪及，质硬，脾于肋下5 cm可扪及，移动性浊音阳性，肝区叩击痛阴性。双下肢无浮肿。入院后尿液分析:尿蛋白阳性，余阴性。2018年9月8日血常规: WBC 13.77×109/L，N% 70.7%， PLT 174×109/L，ALT 31 IU/L AST 69 IU/L，ALP 162 IU/L, GGT 86 IU/L, TBil 96.8 μmol/L DBil 44.4 μmol/l, Alb 25 g/L；肾功能：BUN 8.2 mmol/L，CREA 134 μmol/L；肿瘤标志物： CA125 438.30 U/mL；CA199 36.60 U/mL；凝血功能：PT 16.0 s, INR 1.37, IgG 1690 mg/dL, IgA 698 mg/dL, IgM 69 mg/dL, IgE 120 IU/mL, ASO 109 IU/mL; RF阴性; TGAb 26.11 IU/mL, rT3 250.27 ng/dL, 余正常；肝炎病毒标志物均阴性； ANA、ANCA系列、ENA、免疫性肝病抗体谱显示肝胞质溶胶抗体弱阳性，余阴性；腹水生化：总蛋白 18.0 g/L，LDH 103.0 IU/L; 补体C3 55 mg/dL；补体C4 17 mg/dL；补体50 31.0 U/mL；尿蛋白系列：尿微量白蛋白 4.98 mg/dL，尿转铁蛋白：0.24 mg/dL，尿免疫球蛋白G 1.25 mg/dL,尿α1微球蛋白7.12 mg/dL ,NAG活性 21.8 U/L，尿视黄醇结合蛋白 0.75 mg/L，尿白蛋白比肌酐 24.53 mg/mmol；免疫固定电泳：IgG 、IgA、 IgM、κ、λ 均阴性。血免疫电泳：游离轻链κ， λ(+)；腹水常规+生化：红细胞阳性(++)；李凡它试验 阳性(+)，有核细胞计数 120×106/L；总蛋白 18.0 g/L，乳酸脱氢酶 103.0 IU/L; 腹水脱落细胞检查示涂片见少量异性细胞，倾向腺癌可能。住院期间予保肝、利尿、抗感染等治疗，腹胀症状缓解，胆汁淤积进行性加重，住院期间建议其进一步行肾穿刺、骨髓穿刺及腹膜活检，以明确是否有肾淀粉样变性、多发性骨髓瘤及腹膜肿瘤。患者及家属拒绝进一步检查及治疗，自动出院。出院诊断： 1.肝脾肿大原因待诊，淀粉样变可能；2.下腔静脉狭窄，胆总管扩张，胰管轻度扩张原因待查(布-加综合征待排)；3.腹膜肿瘤待排 ；4.胆囊结石；5.高血压病。

出院后肝脏病理(上海交通大学医学院附属瑞金医院病理科)诊断示：肝实性退变，正常肝组织结构破坏，肝细胞肿胀，间质增生，胶原样物质沉积，小胆管增生，少量淋巴细胞及浆细胞浸润，未见异型成份。 刚果红染色阴性。免疫组化示胆管: CK19 (+), CK(+), Ki67 (约2%+)；毛细胆管CD10(+)；淋巴细胞CD3(+), CD20 (+), CD79a (+); 浆细胞：CD138(+), CD38(+), κ(少量+)， λ(-)，Amyliod (-); Masson染色(-)，网染(网状支架+)。(复旦大学医学院病理系)病理诊断：镜检示肝穿刺标本相当于10余个小叶范围，小叶内肝窦旁大量伊红色无定形物质沉着，肝索明显受压萎缩，门管区无炎症反应。Reti&Misson显示肝索内网状支架尚保留无纤维增生。HBsAg(-),HBcAg(-)，Copper(-)，Perls blue(-)，刚果红染色阴性。CK19显示门管区小胆管增生。意见：肝淀粉样变性(Heptic Amyloidosis)(图1 )。

图1肝组织HE染色(×200)小叶内肝窦旁大量以红色无定形物质沉着，肝索明显受压萎缩，门管区无炎症反应。

讨论淀粉样变是指多种正常血清蛋白低分子量亚单位形成细胞外组织原纤维沉积在血管壁、器官以及组织细胞外，导致相应的器官发生不同程度的形态改变及功能障碍，可累及心、肝、脾、肾、胃肠及皮肤等多脏器，为一种进行性、预后差的疾病。主要分为由轻链蛋白沉积的原发性淀粉样变性(AL型)和由血清淀粉蛋白A(SAA)沉积引起的继发性蛋白样变性(AA型)，以AL型多见，刚果红染色阳性。

轻链沉积病(light chain deposition disease，LCDD)亦由单克隆浆细胞或淋巴浆细胞分泌异常的轻链蛋白沉积在组织或脏器所致，引起器官肿大、功能受损，因其无原纤维形成，所以刚果红染色阴性，又称为非淀粉样轻链沉积病(NALCDD)，该病通常累及肾脏，引起肾功能不全和(或)肾病综合征，少数累及肝脏，表现为肝肿大或肝功能异常，也可累及心脏，导致心肌病和心衰。AL及LCDD均为克隆免疫球蛋白异常增殖引起，多继发于浆细胞、淋巴细胞增生性病变，患者可能初诊或进展为多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM )。

LCDD的诊断依赖病理，显示为单一的轻链沉积，通过免疫荧光和超微结构的分析受累器官或组织。最常见的肝组织学表现为单克隆轻链在肝窦周及窦间隙的沉积，主要为κ轻链。累及肝脏的LCDD主要表现为肝内胆汁淤积，33%的病例伴有肝细胞的溶解，严重病例可致急性肝衰竭[1]。我们报道的病例主要表现为体重减轻、腹胀，食欲差，肝脾肿大明显(肝上、下径线>20 cm)，ALP升高(>1.5倍正常值高限)、GGT、TBil升高；肾功能异常，eGFR 低(26.2～46.8 ml/min/1.73 m2), 尿蛋白阳性(以白蛋白为主)、低白蛋白血症；心肌酶升高(TnI升高)、NT- proBNP升高(2772～6608 pg/mL)、心室肥厚(13 mm)；胸部X线显示双肺纹理增多(肺间质性病变)；血清游离轻链示游离轻链κ， λ(+)；影像学及腔静脉造影术提示下腔静脉压迫性狭窄；结合肝脏病理结果(小叶内肝窦旁大量伊红色无定形物质沉着，免疫组化示少量κ链阳性，2次刚果红染色均阴性)，综合考虑诊断轻链沉积病可能，因住院期间白细胞及中性粒细胞较前升高，肿瘤标志物升高，抗感染治疗效果欠佳，目前仍不能确定是否合并多发性骨髓瘤及肿瘤，但患者及家属拒绝进一步查骨髓穿刺活检、PET-CT及胃肠镜检查。另该病可能涉及脾脏、肾脏、心脏等多系统，但本例患者拒绝行脾、肾、心脏等穿刺活检，因此缺乏直接证据。

LCDD的治疗尚无标准治疗策略，主要参照AL，与多发性骨髓瘤的治疗方法相似。VISTA研究[2]结果显示硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的短期和长期疗效均优于普通化疗药物。近些年，联合自体外周造血干细胞移植(auto-ASCT)使得AL的血液学缓解率得到提升。对于复发难治性患者及无法进行肝移植的患者，沙利度胺、硼替佐米等新药的应用取得了较好效果[3]。最近的一项欧洲合作研究表明，接受环磷酰胺/硼替佐米/地塞米松治疗原发AL肝淀粉样变的患者的5年生存率为55%[4]。本患者予保肝、利尿、输注白蛋白等对症治疗后，症状略缓解。但由于患者自动出院，未对其进行后续治疗。

LCDD在临床中较少见，当患者出现不明原因肝脾肿大，肝功能异常(尤其以肝内胆汁淤积为主要表现)，影像缺乏大胆管梗阻，不明原因蛋白尿及肾功能不全，尤其是合并多系统损伤时，应考虑到此病，尽早诊断、明确轻链分型，有助于及时治疗，以免延误最佳治疗时机。

致谢：感谢上海复旦大学医学院病理系胡锡琪教授指导病理读片。