穴位贴敷干预慢性阻塞性肺疾病稳定期系统评价和Meta分析

胡海宇,孙敏燕,朱正阳,宣丽华,虞彬艳,

(1.浙江中医药大学第一临床医学院,杭州 310053;2.浙江省中医院,杭州 310053)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一种以持续性呼吸道症状和气流受限为特征,可以预防和治疗的常见疾病[1]。流行病学及现代研究发现[2-3],伴随环境及生活方式的改变,COPD在全世界的发病率及病死率呈逐年上升趋势,并造成了巨大的社会及经济负担。COPD防治研究提出[4],反复急性加重将导致COPD患者肺功能及生活质量的显著下降,加强稳定期病情的控制及减少急性加重发作是其预防控制的关键。现代医学在治疗COPD急性期有显著优势,但在其早期预防、稳定期病情控制等还存在不足。传统医学[5-6]治疗肺系疾病的历史悠久,其有效、简便、不良反应少等优点,在社会上得到广泛认同。

现代应用穴位贴敷联合基础治疗开展了较多临床试验,结果显示取得良好疗效,但受限于试验设计的不规范和样本数量的不充分性等因素,穴位贴敷疗效的确切性仍存在争议。本研究将采用循证医学方法,检索目前所能获得的相关文献并进行系统评价和 Meta分析,客观评价穴位贴敷干预COPD稳定期的临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

①研究类型为临床随机对照试验,无论是否使用盲法,语言限定中、英文。②研究对象符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》2013版[4]及2007版[7]中稳定期诊断标准。③干预措施,试验组为穴位贴敷联合基础治疗,对照组为应用或不应用安慰剂联合基础治疗。④结局指标,主要指标为总有效率(TE)、常用肺功能指标如一秒用力呼气容积占用力肺活量比值(FEV1%)及气道阻塞的肺量测定(FEV1/FVC);次要指标为呼吸问卷评分(CAT)、圣乔治呼吸疾病问卷评分(SGRQ)、不良反应等。

1.2 排除标准

①不同穴位贴敷方法或不同选穴组方的试验组与对照组治疗的比较。②试验组含穴位贴敷联合基础治疗合并其他治疗与基础治疗的比较。③动物实验研究、综述文献、重复发表及系列文章。

1.3 检索策略

计算机检索中国生物医学文献数据库(CBMdisc)、维普期刊全文数据库(VIP)、万方数据资源系统(Wanfang)、中国期刊全文数据库(CNKI)、the Cochrane Library、Pubmed、OVID、ECO(Electronic Collections Online)、Medline、OA lster。检索时限均从建库至2018年5月。根据干预措施和疾病名称为主题词和自由词进行检索,文献类型则进行人工筛选,筛选文献中是否提及随机分配和对照。中文检索：干预措施关键词主要包含冬病夏治、穴位贴敷、天灸、灸法、贴敷、敷贴、治未病、膏药、经、络、三伏、针灸等。疾病名称关键词主要包含COPD、慢性阻塞性肺疾病、肺疾病、气流受限、稳定期、咳嗽、上气、喘症、肺胀、气急、气短、呼吸困难、喘息、胸闷等。并根据每个数据库的特点适当调整检索策略。英文检索：干预措施关键词包括 acupoint application、acupoint plaster therapy、acupoint sticking therapy、point、acupoint、plastering therapy、local application therapy、plaster、application、acupuncture、dog days、channels、collaterals、preventive treatment of disease等。疾病关键词包括 COPD、chronic obstructive pulmonary disease、stable period、remission period等。详见表1。

表1 以CNKI为例,检索方式如下

手工检索《中国针灸》《针刺研究》《上海针灸杂志》并使用Google、百度学术等进行补充检索。制定统一检索策略后由 2位研究小组成员同时进行,在检索完毕后由 2人对检索结果进行交叉核对,如存在分歧,则请第3方加入讨论解决。

1.4 文献筛选及资料提取

2位研究小组成员根据Cochrane Handbook[8]独立阅读题目和摘要,筛除明显不相关文献,对可能符合纳入标准的,获取全文后进行全文阅读,以确定文献是否符合纳入标准。如存在分歧,则请第 3方加入讨论解决。并对每一篇符合纳入标准的文献进行资料提取。资料提取内容包括第一作者、发表时间、样本量、样本基线信息、文献质量评价相关要素、纳入标准、治疗时间及地点、疗程周期、干预及对照措施、相关结局指标。

1.5 文献质量评价

参照 Cochrane协作网提供的偏倚风险评估工具使用Revman 5.3对纳入的文献进行质量评价。包括以下 7项：①随机序列的产生;②分配隐藏;③实施者和参与者双盲;④结局评估中的盲法;⑤不全结局数据;⑥选择性报告;⑦其他。每项按具体细则分别作出低度、高度和未明。

1.6 统计学方法

采用Revman 5.3进行Meta分析。分类变量采用相对危险度(relative risk, RR),数值变量采用均数差(mean difference, MD)为效应指标,均以 95%可信区间(CI)表示。卡方检验纳入研究的异质性,若无统计学异质性(P＞0.1,I2≤50%),采用固定效应模型;若存在统计学异质性(P≤0.1,I2＞50%)时,分析异质性产生的原因,必要时行敏感性分析及亚组分析,并采用随机效应模型进行合并分析。当异质性过大时,只进行描述性分析。

1.7 结局指标GRADE评级

根据 GRADE证据质量分级系统采用 GRADE profiler 3.6对结局指标的证据质量进行评级。首先按基础研究设计方法划分为高、中、低、极低4个等级。本次纳入的均为RCT试验,质量等级为最高,根据5条降级因素下调证据级别。5条降级因素包括①研究的局限性;②研究结果不一致;③间接证据;④精确度不够;⑤发表偏倚。每项按GRADE系统提供的具体细则分别作出不减分,减1分或减2分。

2 结果

2.1 纳入文献流程

初步检索获得中文文献1341篇,英文文献0篇。经阅读文题初筛纳入文献 142篇;经阅读题目和全文次筛纳入50篇;进一步阅读全文,最终纳入14篇[9-22]。纳入流程见图1。

图1 穴位贴敷联合基础治疗干预COPD稳定期文献纳入流程图

2.2 纳入文献基本特征

共纳入文献14篇,受试COPD稳定期患者共1184例,其中试验组590例,对照组594例。其中12项试验[9-13,15-18,20-22]为穴位贴敷联合基础治疗与基础治疗的比较,2项试验[14,19]为穴位贴敷联合基础治疗与安慰剂联合基础治疗的比较。

基础治疗主要包括机械通气、抗炎、祛痰剂、支扩剂等COPD稳定期常规治疗。

各研究的单次穴位贴敷留置时间从0.5～12 h不等,2项研究[10,21]未提及;疗程从1～12个月不等。

许多学校对研究生在读研期间发表论文的数量都做了明确的规定和要求，有的研究生为了达到论文发表数量，往往采取一稿多投，或者将同样内容的论文稍微修改，投到别处增加稿件被录用的可能性。由此可见，一稿多投多发在高校普遍存在，必须引起高度重视。

纳入研究的结局包括TE、FEV1%、FEV1/FVC、CAT及SGRG等。

纳入文献均为中文文献,各研究对象的年龄、性别等均进行了基线比较,具有可比性。1项研究[19]报告了不良反应。详见表2。

表2 穴位贴敷联合基础治疗干预COPD稳定期纳入文献的基本特征

2.3 方法学质量评价

7项研究[10-15,21]采用随机数字表法,但未说明具体方法,其余 7项研究[9,16-20,22]仅提及随机;1项研究[9]提及采用信封法,其余均未提及随机隐蔽;2项研究[14,19]在对照组中设置了安慰剂,所有研究均未提及盲法;2项研究[14,16]说明了脱落数和脱失原因,1项研究[10]仅报道了脱落数。所有研究均交代了基线情况和可比性,但4项研究[15,17,20,22]缺乏基线数据描述。详见图2。

图2 穴位贴敷干预COPD稳定期纳入文献的偏倚风险评估

2.4 Meta分析结果

2.4.1 TE比较

纳入文献7篇[11,15-18,20,22],共计613例患者。异质性检验无统计学意义(P=0.84,I2=0%),采用固定效应模型。结果显示穴位贴敷联合基础治疗 TE优于基础治疗[RR=1.23,95%CI(1.15,1.32),P＜0.00001]。详见图3。

图3 穴位贴敷干预COPD稳定期试验组与对照组TE比较

2.4.2 FEV1%比较

2.4.2.1 穴位贴敷+基础治疗与基础治疗

图4 穴位贴敷干预COPD稳定期穴位贴敷联合基础治疗与基础治疗FEV1%比较

2.4.2.2 穴位贴敷+基础治疗与安慰剂+基础治疗

纳入文献2篇[14,19],共计患者136例。异质性检验无统计学意义(P=0.25,I2=24%),采用固定效应模型。结果显示穴位贴敷联合基础治疗 FEV1%与安慰剂联合基础治疗差异无统计学意义[MD=0.99,95%CI(-1.40,3.37),P=0.42]。详见图5。

图5 穴位贴敷干预COPD稳定期穴位贴敷联合基础治疗与安慰剂联合基础治疗FEV1%比较

2.4.3 FEV1/FVC比较

2.4.3.1 穴位贴敷+基础治疗与基础治疗

纳入文献4篇[9-12],共计423例患者。异质性检验有统计学意义(P=0.11,I2=51%),分析异质性来源,疗程长短可能成为异质性原因,进行亚组分析,疗程为 1个月的I2降为46%,说明疗程长短应是异质性来源,并采用随机效应模型合并统计。结果显示穴位贴敷联合基础治疗 FEV1/FVC优于基础治疗[MD=4.39,95%CI(1.56,7.22),P=0.002]。详见图6。

图6 穴位贴敷干预COPD稳定期穴位贴敷联合基础治疗与基础治疗FEV1/FVC比较

2.4.3.2 穴位贴敷+基础治疗与安慰剂+基础治疗

纳入文献2篇[14,19],共计136例患者。异质性检验无统计学意义(P=0.82,I2=0%),采用固定效应模型。结果显示穴位贴敷联合基础治疗 FEV1/FVC优于安慰剂联合基础治疗[MD=0.84,95%CI(0.05,1.63),P=0.04]。详见图7。

图7 穴位贴敷干预COPD稳定期穴位贴敷联合基础治疗与安慰剂联合基础治疗FEV1/FVC比较

2.4.4 CAT比较

纳入文献2篇[9,21],共计124例患者。异质性检验无统计学意义(P=0.51,I2=0%),采用固定效应模型。结果显示穴位贴敷联合基础治疗CAT优于基础治疗[MD=-3.26,95%CI(-4.35,-2.16),P＜0.00001]。详见图8。

图8 穴位贴敷干预COPD稳定期试验组与对照组CAT比较

2.4.5 SGRQ比较

纳入文献2篇[10,13],共计225例患者。异质性检验无统计学意义(χ2=0.80,P=0.37,I2=0%),采用固定效应模型。结果显示穴位贴敷联合基础治疗SGRQ优于基础治疗[MD=-5.55,95%CI(-7.93,-3.17),P＜0.00001]。详见图9。

图9 穴位贴敷干预COPD稳定期试验组与对照组SGRQ比较

2.5 安全性评价

1项研究[19]报道了不良反应的发生情况,试验组共出现皮肤起泡6例,皮肤局部发红9例,对症处理后好转。其他研究无不良反应报道。

2.6 发表偏倚(图10)

图10 总有效率倒漏斗图

对结局指标总有效率进行漏斗图分析,漏斗图有一定程度的不对称性,本系统评价纳入的均为已发表文献,缺乏阴性结果文献,故可能存在一定的发表偏倚。详见图10。

2.7 结局指标GRADE评级

TE、FEV1%、FEV1/FVC、CAT、SGRQ因通过本研究小组讨论分析,认为偏倚严重减 2分;FEV1%因其中一项研究和等效线分离减1分;FEV1%、FEV1/FVC因标准差超过效应量的10%减1分,CAT、SGRQ因标准差超过效应量的10%且纳入研究数量少减2分;FEV1%因做漏斗图检测可能存在发表偏倚减1分。

结果显示,结局指标证据质量TE为低级,FEV1%、FEV1/FVC、CAT、SGRQ为极低级。详见图11。

图11 穴位贴敷联合基础治疗干预COPD稳定期结局指标的GRADE评级

3 讨论

本研究共纳入14项RCTs,共1184例患者。研究结果显示,穴位贴敷联合基础治疗干预COPD稳定期患者的TE、FEV1%、FEV1/FVC、CAT及SGRQ均优于单纯使用基础治疗,差异有统计学意义。以上提示在 COPD稳定期患者基础治疗上加用穴位贴敷对缓解其症状及改善相关指标有一定临床意义。在对结局指标 FEV1%及FEV1/FVC的分析中,有2项研究对照组采用了安慰剂联合基础治疗,笔者分析后发现,穴位贴敷联合基础治疗 FEV1%与安慰剂联合基础治疗差异无统计学意义,提示穴位贴敷与安慰剂的治疗效应相同。现代研究[23-24]讨论了针灸治疗和安慰剂效应,因对照方法不规范及存在不合理之处,针灸治疗是否受安慰剂效应影响仍需进一步证实。由于本研究纳入的对照组使用安慰剂的仅有 2项研究,样本量较小,且文献质量不高,故结果提示的准确性有待商榷。进一步采用GRADE系统评级,TE 的证据评级为低级,FEV1%、FEV1/FVC、CAT、SGRQ的证据评级为极低级,不排除将来有高质量的临床研究纳入会得出新的结论。

14篇文献在风险评估的7个方面均有不同程度的质量问题,如在随机序列的产生中,多数试验仅提及随机,且分配隐藏的缺失易致患者分组的随意化;多数试验过程存在盲法的缺失,由于穴位贴敷的特殊性,在无盲法和安慰剂对照的临床试验中,整体疗效中安慰剂效应难以排除,从而可能导致疗效评估中疗效的夸大;所有试验均未提交研究计划和进行临床注册,由此而导致可能存在选择性报道。且所纳入的文献在试验中患者的招募、数据采访以及穴位贴敷的治疗时间、部位、留置时间等均有不同程度上的不明确,研究流程的不规范性以及模糊性降低了其作为临床证据的级别。在对文献的筛选及评价中,本研究虽严格按照相关标准及指导原则进行实施,但过程中仍无法完全消除主观因素,故结论的客观性会受一定影响;另外本研究中仅对中文、英文文献进行检索,语种较为单一。

综上所述,本次研究结果显示穴位贴敷联合基础治疗可有效改善COPD稳定期患者临床症状,优于单纯使用基础治疗,但因文献质量较低,研究结果需更多高质量的RCT进一步支持。同时,因获取资料过少未能得出穴位贴敷安全性评价的概括性结论。在未来研究中,严格的 RCT是必要的,在试验设计和报告中,应根据CONSORT[25]和 STRICTA[26]声明进行：①注意加用安慰剂对照以明确排除安慰剂效应;②注重对随机方法,分配隐藏以及盲法的实施,以排除研究者偏倚;③在报道中描述治疗时间、贴敷留置时间、疗程、贴敷药物成分及比例、贴敷胶布大小等具体治疗方式信息;④开展多中心、大样本且随访时间充足的临床试验研究;⑤加强不良事件的报道,以便穴位贴敷临床安全性的进一步研究。