多囊卵巢综合征患者血清HIF1α、VEGF水平及胰岛素抵抗

刘春喜 姚 丽

河南省郑州人民医院(450000)

资料显示，全世界育龄期女性多囊卵巢综合征(PCOS)患病率为6%～15%，有85%患者伴有不同程度的胰岛素抵抗(IR)[1]。IR可能是PCOS的病理生理基础之一，但发病机制尚未完全明确[2]。血管内皮生长因子(VEGF)能有效促进血管再生，具有促进卵泡和黄体血管生长的作用，通常只在黄体早期表达上调，但PCOS患者血清表达上调[3]。刘梅梅等[4]研究表明VEGF表达水平与PCOS患者的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)有关。缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)是一种全局性调控因子，与血管发生与重塑、红细胞生成、细胞增殖与凋亡等有关，在肿瘤血管生成、细胞能量与代谢等过程中发挥重要作用，但HIF-1α与胰岛素抵抗的关系鲜见报道。本研究通过测定PCOS患者血清VEGF、HIF1α水平，分析其与IR的可能关系。

1 临床资料

1.1 一般资料

选取2016年9月—2018年1月本院收治的PCOS患者为研究对象，纳入标准：①符合参考文献[5]PCOS的诊断标准；②超声检查确诊；③临床雄激素水平过高；④无排卵或稀发排卵；⑤受试者均自愿配合本次研究，并签署知情同意书。排除标准：①有Cushing综合征、垂体肿瘤等分泌雄激素的肿瘤疾病及先天性肾上腺皮质增生疾病；②有心、肝、肾疾病；③近期使用过改善胰岛素抵抗药物；④有恶性肿瘤。根据体质量指数(BMI)分组，BMI≥25 kg /m2为肥胖组，BMI<25 kg/m2为非肥胖组；HOMA-IR>2.77为IR。选取同期健康女志愿者为对照组。

1.2 研究方法

1.2.1样本采集于月经周期第3～5天晨采集空腹静脉血离心分离血清，-70℃保存待测。抽血当日空腹排便后测量身高、体重计算BMI；测量受试者腰围、臀围并计算腰臀比(WHR)。

1.2.2指标检测空腹血糖(FPG)使用常规血糖仪检测；化学发光仪测定空腹胰岛素(FINS)水平，计算HOMA-IR，HOMA-IR=(血糖(mmol/L)×胰岛素(mIU/L)/22.5；化学发光仪测定黄体生成素(LH)、促卵泡激素(FSH)、睾酮(T)、雌二醇(E2)水平。酶联免疫吸附测定法测定血清HIF-1α、VEGF水平(试剂盒购自上海采佑实业有限公司，深圳晶美生物工程公司)。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 两组资料及指标比较

观察组70例，对照组70例。两组年龄、BMI、WHR、E2、FPG等比较无差异(P>0.05)，PCOS组LH/FSH、T、FINS、HOMA-IR、HIF1α、VEGF高于对照组(P<0.05)，见表1。

2.2 两组血清HIF1α、VEGF水平比较

PCOS组HIF1α(154.15±42.10 pg/L)、VEGF(249.32±78.64 pg/ml)高于对照组(59.74±20.35 pg/L、89.19±29.03 pg/ml)(t=16.892 、15.982，P=0.000)。

表1 两组资料及指标比较

2.3 PCOS组不同BMI者血清因子指标比较

PCOS组肥胖者血清HIF1α、VEGF水平及HOMA-IR均高于非肥胖者(P<0.05)，见表2。

2.4 血清因子水平与相关指标相关性

相关性分析，PCOS患者血清HIF1α、VEGF水平均与E2、FBG水平不相关(P>0.05)，与BMI、WHR、LH/FSH、T、FINS、HOMA-IR均呈正相关(P<0.05)，见表3。

表2 PCOS组不同BMI者血清因子指标比较

*两组比较P<0.05

表3 血清因子水平与相关指标相关性分析

3 讨论

PCOS基本特征为稀发排卵或长期不排卵、卵巢多囊性增大、高雄激素血症及胰岛素抵抗等[6]。是罹患2型糖尿病、缺血性心脏病、高血压、高脂血症、心肌梗死及子宫内膜癌等疾病的高危人群[7]。研究表明，胰岛素抵抗及高胰岛素血症是PCOS发病的主要病理生理基础，在PCOS疾病发生发展中具有重要作用[8-9]。本研究结果显示，PCOS组患者LH/FSH、T、FINS均高于对照组；HOMA-IR高于对照组，且肥胖者高于非肥胖者，提示血清T等内分泌激素与PCOS患者胰岛素抵抗的发生有关。但具体调节机制尚未完全清楚，深入探讨PCOS患者与胰岛素抵抗的调节机制，对临床诊断PCOS具有重要意义。

VEGF是一种促血管生长因子，可参与调节血管新生过程[10]。PCOS的发生与血管生成、卵巢多囊有关[11]。研究表明，PCOS患者血清中VEGF表达失调，可能是PCOS患者基质血管分布增加的基础[12]，导致PCOS排卵功能障碍影响生育能力。孙琳等[13]研究表明PCOS患者血清VEGF及HOMA-IR水平均高于健康女性，且二者呈正相关，检测血清VEGF是诊断PCOS的重要指标之一。本研究结果显示，PCOS组血清VEGF水平高于对照组，且肥胖者血清VEGF水平更高，提示PCOS患者血清VEGF表达上调，提示VEGF可能参与了PCOS疾病的发展。

缺氧诱导因子-1(HIF-1)是一种具有转录活性的核蛋白，能够维持细胞在缺氧状态下的分裂与增殖[14]，其中HIF1α能够激活多种低氧适应性疾病的表达[15]。研究表明，VEGF是HIF1α最典型的下游靶基因，当HIF1α受类胰岛素生长因子-1(ILGF-1)、肿瘤坏死因子(TNF-α)等致炎性细胞因子激活后，能够引起VEGF转录、表达增强，促进心血管生成，使细胞适应缺氧环境[16]。范少华等[17]研究表明，HIF1α在缺氧状态下能够影响其他因子的表达参与血管生成。本研究结果显示，PCOS组血清HIF1α水平高于对照组，且肥胖者水平更高，与血清中VEGF水平变化一致。推测HIF1α与VEGF可能存在某种靶向关系，共同参与PCOS疾病的发生与发展。相关性分析显示，PCOS患者血清HIF1α、VEGF水平与BMI、WHR、LH/FSH、T、FINS、HOMA-IR呈正相关，提示PCOS患者血清HIF1α、VEGF及HOMA-IRT水平上调可能是由内分泌激素及细胞因子引起，患者胰岛素抵抗可能与血清HIF1α、VEGF调节的血管异常有关。

综上所述，PCOS患者血清中HIF1α、VEGF表达水平上调，可能作为预测PCOS患者胰岛素抵抗发生的指标。由于本研究样本数量较少，需要继续扩大样本深入研究，为临床诊断及治疗提供依据。