西那卡塞与甲状旁腺切除术治疗肾性甲旁亢患者疗效的Meta分析

温童　王圳　周茹　张欣洲

摘要：目的  采用Meta分析探讨西那卡塞与甲状旁腺切除术治疗肾性甲旁亢的疗效，为临床上治疗肾性甲旁亢的方案选择提供参考。方法  检索PubMed、EMBASE、Cochrane、Webof Science电子数据库，筛选出符合纳入标准的文献，使用Cochrane中心推荐的方法进行文献偏倚风险评估。提取最终纳入文献的相关效应量，使用RevMan5.2软件进行数据合并及分析，评价两种治疗方案的疗效。结果  共检出文献1289篇，纳入符合要求文献共5篇，其中1篇RCT，4篇队列研究，共计肾性甲旁亢患者370例。Meta分析结果示，西那卡塞组与甲状旁腺切除术组血甲状旁腺素（MD=135.48，95% CI：-123.85～394.80，P=0.31）、血钙（MD=-0.08，95% CI：-0.27～0.10，P=0.37）、血磷（MD=-0.02，95% CI：-0.16～0.12，P=0.78）、血碱性磷酸酶（MD=56.66，95% CI：-75.42～188.75，P=0.40）比较，差异均无统计学意义（P<0.05）。结论  西那卡塞与甲状旁腺切除术治疗肾性甲旁亢相比，在控制血甲状旁腺素、血钙、血磷、血碱性磷酸酶的效果上无差异，疗效相当。

关键词：西那卡塞;肾性甲旁亢;甲状旁腺切除术;Meta分析

中图分类号：R69                                    文献标识码：A                                  DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.14.025

文章编号：1006-1959（2019）14-0078-05

Abstract：Objective  To investigate the efficacy of cinacalcet and parathyroidectomy in the treatment of renal hyperparathyroidism with meta-analysis， and to provide a reference for the clinical options for the treatment of renal hyperparathyroidism. Methods  PubMed， EMBASE， Cochrane， and Webof Science electronic databases were searched， and the literatures that met the inclusion criteria were screened and the risk of literature bias was assessed using the method recommended by the Cochrane Center. The relevant effect sizes were finally extracted into the literature， and data were combined and analyzed using RevMan 5.2 software to evaluate the efficacy of the two treatment regimens. Results  A total of 1289 articles were detected and 5 articles were included in the literature. Among them， 1 RCT， 4 cohort studies， and 370 patients with renal hyperparathyroidism. Meta-analysis showed that the parathyroid hormone （MD=135.48， 95% CI： -123.85-394.80， P=0.31）， Blood calcium （MD=-0.08， 95% CI： -0.27～0.10， P=0.37）， blood phosphorus （MD=-0.02， 95% CI： -0.16～0.12， P=0.78）， blood alkaline phosphatase （ MD=56.66， 95% CI： -75.42～188.75， P=0.40）， the difference was not statistically significant （P<0.05）. Conclusion Cinacalcet has no difference in the control of blood parathyroid hormone， serum calcium， blood phosphorus and blood alkaline phosphatase compared with parathyroidectomy for renal hyperparathyroidism.

Key words：Cinacalcet;Renal parathyroidism;Parathyroidectomy;Meta-analysis

腎性甲状旁腺功能亢进症（uremic hyperparathyroidism），简称肾性甲旁亢，是慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）常见而严重的并发症[1]，包括继发性甲旁亢（secondaryhyperparathyroidism，SHPT）和三发性甲旁亢。CKD患者由于钙磷代谢紊乱、活性维生素D缺乏等，刺激甲状旁腺增生、肥大，过多分泌甲状旁腺素（parathyroid hormone，PTH）而引起SHPT[2];若未得到控制，甲状旁腺持续受到刺激，部分组织增生形成腺瘤，自主分泌过多的PTH，即三发性甲旁亢[3]。肾性甲旁亢会引起转移性骨化、增加骨折风险[4]、血管钙化、增加心血管事件发生率和病死率等，严重影响患者的健康和生活质量[3，4]。因此，对于CKD患者，需严格控制CKD-MBD的相关指标，如血PTH、血钙、血磷、血碱性磷酸酶等。

肾性甲旁亢传统的有效治疗方法主要为外科手术治疗[5]。西那卡塞被应用治疗于肾性甲旁亢，其可活化甲状旁腺表面的钙敏感受体（CaSR），增加其对钙离子的敏感性，在有效抑制PTH分泌的同时，可以降低血钙、血磷、血碱性磷酸酶等[6]，缩小甲状旁腺的体积[7]，延缓心血管钙化[8， 9]等，在治疗肾性甲旁亢中有广泛的应用前景。目前西那卡塞与经典外科手术在治疗肾性甲旁亢中的优劣尚无定论[10]，本研究通过Meta分析比较两者在治疗后各项实验室指标的差异，客观评估两者疗效，以期为临床上肾性甲旁亢治疗方案的选择提供参考依据。

1资料与方法

1.1文獻检索  通过计算机检索PubMed、EMBASE、Cochrane、Webof Science数据库;文献检索时间为建库至2019年4月。检索关键词包括“Hyperparathyroidism”“Cinacalcet”“parathyroidectomy”等。对各个关键词都进行PubMed检索得到Mesh等位词，各等位词之间用“OR”连接，得到3组关键词，3组间用“AND”连接。

1.2纳入及排除标准  纳入标准：①研究类型：截止2019年4月国外已发表的关于西那卡塞与甲状旁腺切除术治疗继发性甲旁亢患者的疗效的RCT及队列研究，纳入英文文献;②研究对象：慢性肾功能不全引起甲旁亢的患者;③干预措施：药物组为西那卡塞，手术组为甲状旁腺切除术;④治疗后随访有血PTH、血钙、血磷、血碱性磷酸酶的具体数值，随访时间≥6个月。排除标准：①属于横断面研究的文献、综述、信件等其他非一次文献资料;②信息不完整、动物实验、只有摘要和缺乏全文的文献资料，重复研究;③非肾病相关的甲旁亢文献研究;④无对照组的文献研究。

1.3文献筛选  经过剔除重复文献，针对标题和或摘要进行阅读，得到可能纳入的文献。对可能纳入的文献进行全文阅读，按纳入标准进行筛选，得到最终纳入的研究。以上筛选工作由两位研究者独立进行，交叉核对纳入研究的结果，若有分歧难以决定该文献纳入与否时，通过讨论达成共识或者由第3位研究者决定其是否纳入。

1.4文献偏倚风险评估及数据提取  评价RCT的偏倚风险采用Cochrane协作网提供的“偏倚风险评估工具”[11]，评估项目包括：随机分配方法、分配方案隐藏、是否盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源（每项均有3个等级：低偏倚风险、高偏倚风险、偏倚风险不确定）。评价队列研究的偏倚风险采用NOS量表评分，评分项目（共9分）包括：研究对象的选择（4分）、组间可比性分析（2分）、结果测量（3分）。由2位研究者独立评价纳入文献的质量，对有分歧的研究通过讨论达成共识或者由第3位研究者协助决定。

1.5统计学方法  使用Cochrane协作网提供的RevMan5.2软件对纳入的研究进行统计学分析。采用Q检验进行异质性检验：若P<0.1和（或）I2>50%，则认为研究间存在较大的异质性，使用随机效应模型（randomeffectmodel，REM）进行分析;反之，使用固定效应模型（fixedeffectmodel，FEM）。结局指标为连续型变量的采用平均差（meandifference，MD）表示及其95%可信区间（confidence interval，CI）进行分析。

2结果

2.1文献检索结果  根据各数据库检索策略共检索到1289篇文献，其中PubMed 360篇，EMBASE 586篇，Cochrane 45篇，Webof Science 298篇。经过剔除重复、浏览标题和摘要、全文阅读后，按照纳入标准最终纳入5篇文献[12-16]，见图1。

2.2纳入研究的基本特征  最终纳入1篇RCT及4篇队列研究，其中3篇[12， 13， 15]来自美国研究，1篇[14]来自埃及研究，1篇[16]来自荷兰，共计肾性甲旁亢370例，其中西那卡塞组258例，甲状旁腺切除术组112例，纳入文献的特征汇总见表1。

2.3纳入研究的偏倚风险评估  纳入的1篇RCT[13]采用Cochrane协作网提供的“偏倚风险评估工具”[11]进行偏倚风险评估，随机分配方法及分配方案隐藏不详，盲法为低风险，有完整的数据，无选择性报告情况，未发现其他偏倚来源。其余4篇队列研究的偏倚评价采用NOS量表评分，见表2。

2.4两组血PTH比较  5篇文献均报道了治疗后1年的血PTH水平，经过单位转换统一为pg/ml。因P<0.1，I2=99%，采用随机效应模型。Meta分析结果显示，治疗后1年，西那卡塞组与甲状旁腺切除术组血PTH比较，差异无统计学意义（MD=135.48，95%CI：-123.85～394.80，P=0.31），见图2。

2.5两组血钙比较  共4篇研究[12，13，15，16]提及血钙水平比较，Soliman AR等[14]研究提供1年后血清游离钙水平，未提供血清总钙水平或两者之间的转换关系，无法获取原始数据进行转换，故不纳入。纳入数据单位统一转换成mmol/L。因P<0.1，I2=96%，采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示：治疗后1年，西那卡塞组与甲状旁腺切除术组血钙比较，差异无统计学意义（MD=-0.08，95%CI：-0.27～0.10，P=0.37），见图3。

2.6两组血磷比较  仅有3篇文献[12-14]报道了血磷水平。因P<0.1，I2=81%，采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示：治疗后1年，西那卡塞组与甲状旁腺切除术组血磷比较，差异无统计学意义（MD=-0.02，95%CI：-0.16～0.12，P=0.78），见图4。

2.7两组血碱性磷酸酶比较  仅有2篇文献[12，13]报道了治疗后1年的血碱性磷酸酶，将各数据单位统一转换为U/L。因P<0.1，I2=98%，采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示，治疗1年后，西那卡塞组与甲状旁腺切除术组血碱性磷酸酶比较，差异无统计学意义（MD=56.66，95%CI：-75.42～188.75，P=0.40），见图5。

3讨论

CKD引起甲旁亢的发病机制较复杂，与高磷血症、高钙血症、高PTH等生化指标异常相关，随着CKD的进展，各生化指标平衡破坏，引起肾性甲旁亢。传统的内科治疗方法主要有透析并限磷饮食，口服活性维生素D及磷结合剂等药物，但传统内科治疗不能有效控制PTH的持续升高，故外科手术还是治愈的唯一方法。有研究表明，外科治疗较传统内科治疗方法更能降低心血管事件及总死亡率[17]。但是肾性甲旁亢患者常合并多个系统疾病，手术风险高，且术后易发生低钙血症、喉返神经损伤、出血等并发症。自2004年，西那卡塞成为第一个被美国FDA批准上市的钙敏感受体（CaSR）激动剂后，其开始广泛应用于治疗肾性甲旁亢，目前被认为是“药物性甲状旁腺切除”，且在2017年KDIGO指南中与骨化三醇、维生素D类似物同等被列为降PTH的一线药物[18]。西那卡塞具有与甲状旁腺切除术类似的效果，在降PTH的同时，能降血钙、血磷、血碱性磷酸酶等生化指标，降低甲状旁腺手术率。相比起手术的风险和并发症，患者更容易接受口服药物治疗。但西那卡塞会引起胃肠道反应及低钙血症[19]，且费用昂贵，需要联用其余多种口服药物，如骨化三醇、碳酸钙等，影响患者依从性。两者在临床治疗上各有其优劣之处，目前尚存在争议。2017年KDIGO指南认为，在CKD-MBD患者中，对PTH、血钙、血磷的控制同等重要[18]。

本研究最终纳入了5篇文献，其中1篇为偏倚风险较低的RCT，4篇为质量较高的队列研究。Meta分析结果示，西那卡塞组与甲状旁腺切除术组血甲状旁腺素（MD=135.48，95%CI：-123.85～394.80，P=0.31）、血鈣（MD=-0.08，95%CI：-0.27～0.10，P=0.37）、血磷（MD=-0.02，95%CI：-0.16～0.12，P=0.78）、血碱性磷酸酶（MD=56.66，95%CI：-75.42～188.75，P=0.40）比较，差异均无统计学意义（P<0.05）。这与Soliman AR等[14]的研究结果基本相符合，认为在随访1年后，甲状旁腺手术与西那卡塞相比较，在所研究的实验室指标上无明显统计学差异，但该研究同时发现在短期内手术治疗优于西那卡塞治疗。目前国内外暂未发现西那卡塞与甲状旁腺切除术在治疗肾性甲旁亢的疗效的Meta分析。研究结果显示[2]，甲状旁腺切除术可以提高终末期肾脏病相关甲旁亢患者的生活质量（QoL），而西那卡塞并不能提高生活质量，且两者无直接比较其临床疗效。Dulfer RR等[20]研究报道，在三发性甲旁亢的治疗中，甲状旁腺切除术比西那卡塞有更高的治愈率，副作用均较小。Schneider R等[21]在关于外科治疗与内科治疗的经济成本对比的研究中统计得出，使用9个月以上的西那卡塞的费用超过外科手术（包括术后动态治疗）的费用。

综上所述，在西那卡塞或甲状旁腺手术治疗肾性甲旁亢患者中，两组在控制血PTH、血钙、血磷、血碱性磷酸酶的疗效中无明显差异。但本研究仍存在不足之处：①纳入的文献均为国外研究，国内暂无此研究相关数据发表;②纳入的文献和各研究的样本量较少，存在一定的偏倚，且不足以进行亚组分析，需要多中心、大样本量的RCT研究支持;③纳入的RCT研究少，且该RCT随机分配方法、研究分配隐藏未体现，存在一定的选择偏倚;④纳入的文献存在较大的异质性，除了因纳入研究少外，可能与人群基本特征、干预措施、生化指标检测方法等不一致相关;⑤仅对比两组的生化指标，并未有足够数据对肾功能、症状改善率、安全性、不良反应发生率、患者生存率、血管钙化评分、经济成本等进行对比。今后需更多更全面的研究提供丰富的临床资料，更全面地比较两者的优劣，为临床上治疗肾性甲旁亢的方案选择提供更高质量的证据。

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收稿日期：2019-3-29;修回日期：2019-4-8

編辑/杜帆