茵陈退黄胶囊治疗抗结核药物所致肝损伤的临床观察

张会军

西安市胸科医院骨科 陕西省西安市 710100

肺结核俗称“痨病”，由结核分枝杆菌感染，可通过呼吸道传播的慢性传染性疾病，对人类健康构成了严重危害的，已成严重公共卫生问题被全球关注[1]。WTO最新统计数据表明：全球目前约有20亿人感染结核分枝杆菌，占全球人口的1/3，其中活性肺结核患者达2000万，平均每年新增病例600万[2]。化学药物治疗是肺结核病的基本治疗方法，肺结核治疗疗程长，部分患者在使用抗结核药物期间会呈现不同程度的不良反应，直接影响治疗疗程和疗效，易使患者产生耐药，增加治疗复杂度，延长患者康复时间[3]。异烟肼、利福平、吡嗪酰胺为主的联合治疗，多用于初治肺结核患者，结核病治疗周期长，而这3种抗结核药物都可造成肝损伤，联合使用后，药物性肝损害发生率更高，直接影响抗结核治疗的效果，甚至可引起肝功能衰竭而死亡。为解决这一问题，我国已将保肝治疗写入了抗结核治疗的临床指南[4]。目前临床中使用的保肝药物比较多见，但其疗效之间却存在一定的差异性。为了解各药物之间疗效的差异，我们对比观察在预防药物性肝损害中茵陈退黄胶囊与二维葡醛内酯临床效果，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 病例选择及一般资料

选取西安市胸科医院2018年7月-2018年12月符合条件的65例肺结核患者。其中男性48例，女性17例。按照以下标准入组：

（1）肺结核患者，年龄18-65岁之间，性别不限；

（2）符合肺结核诊断标准的非住院病人；

（3）无糖尿病病史或明显血糖偏高者；

（4）无病毒性肝炎史，HIV阴性，无其它严重心、肝、肾、内分泌、血液系统等躯体疾病；

（5）治疗前30天内未服用抗结核药物；

（6）无药物过敏史；

（7）治疗前谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）和碱性磷酸酶(ALP)均在正常范围内。

1.2 药物选择

茵陈退黄胶囊（国药准字Z20025016，由吉林省德商药业股份有限公司生产），规格0.3g/粒；二维葡醛内酯，由临汾健民制药厂生产，规格为50mg(以葡萄糖醛酸内酯计)，48片。

1.3 研究设计

其中试验组33例，对照组32例。单数日入组的病例纳入试验组，双数日入组的病例纳入对照组，两组的诊疗均符合《肺结核诊断标准》[5]。试验组与对照组性别、年龄、基线肝功能水平等方面，均无显著差异（P＞0.05）。试验组的保肝治疗使用茵陈退黄胶囊每日3次，每次5粒；对照组使用二维葡醛内酯的用量为150mg/d，总疗程为2个月。设置3个时间点评价疗效及安全性：第0天（即给药前），第30天和第60天。

1.4 观察指标

治疗前：痰镜检抗酸杆菌，血常规、尿常规、肝肾功能及病毒性肝炎标志物（甲、乙、丙、戊型），腹部B超、胸片。

治疗期：每30天复查肝功、肾功及痰涂片，询问患者消化道症状及生活质量。治疗期间出现胃肠不适（包括腹胀、纳差、消化不良）、肝区不适、皮肤或/和巩膜黄染，随时检查肝功能。

1.5 统计学分析

数据采用SPSS19.0软件统计处理，数据以均数±标准差表示，两组间的比较采用t检验。

2 结果

2.1 两组发生肝损害情况比较

在治疗第30天，试验组肝功能异常6例，对照组7例；在第60天，试验组肝功能异常3例，对照组6例，两组比较有显著性差异（P＜0.01）。见表1。

表1 ：两组间肝功能异常情况比较

表2 ：两组间肝功能指标变化情况

2.2 两组肝功能比较

试验组和对照组在治疗30天后，肝功能之间无差异；60天后，试验组ALT、AST下降幅度与对照组相比均有显著性差异（P＜0.05）。见表2。

2.3 安全性评价

两组治疗期间无明显心血管、消化道及过敏性皮疹等毒副反应。肾功能情况见表3，试验组和对照组均不引起肾功能的明显改变。

表3 ：治疗前后两组肾功能变化情况

3 讨论

采用联合抗结核用药能提高治疗抗结核的有效性。药物性肝损害是较常见的抗结核药物引起的不良反应中，也是结核病患者中断治疗的常见原因[6]。在治疗过程中，发生肝损害的患者会出现食欲减退、上腹不适、恶心、乏力等症状，在抗结核治疗方案中患者需充分了解药物的潜在危险，并及时进行实验室检查，配合护肝治疗。

茵陈退黄胶囊是由茵陈、苦参、龙胆、黄芩、郁金、神曲、大黄、山楂8味中药组成的纯中成药制剂，属于中药清脏腑热剂中的清肝胆湿热剂。茵陈退黄胶囊组方在结合传统中医理论和肝胆湿热现代研究的基础上，选择用茵陈蒿汤、龙胆泻肝汤、大山楂丸三个中医经典名方精炼转化而成。研究发现，茵陈退黄胶囊组方中茵陈、龙胆、苦参等多个成分均能显著抑制试验引起的肝损伤，具有保肝降酶的作用。

茵陈及其方剂在临床上常被应用于治疗脂肪肝、酒精肝、病毒性肝炎等肝部疾病。研究表明，茵陈具有保护肝细胞膜完整性及良好的通透性、防止肝细胞坏死，促进肝细胞再生及改善肝脏微循环，抑制葡萄糖醛酸酶活性，增强肝脏解毒等功能。茵陈生药材中含有丰富的微量元素Zn、Mn等，这些元素直接参与酶的合成，调节酶的活性，促进肝细胞再生，保护肝细胞完整性的作用；茵陈中6，7-二甲氧基香豆素具有抗脂质过氧化和抗肝细胞坏死的作用，并可显著降低组织中胆固醇、甘油三酯的含量；茵陈色原酮、东莨菪内酯、茵陈黄酮等对四氯化碳诱发的肝细胞毒性也具有治疗作用[7]。

龙胆中的有效成分龙胆苦苷对四氯化碳所致肝损伤整体动物有保护作用。对四氯化碳和D-氨基半乳糖胺(GALN)所致化学性肝损伤的整体动物有保护作用。研究发现，龙胆苦苷保护肝细胞作用在一定范围内与剂量成正比，剔除神经、体液因素的影响，故可认为龙胆苦苷有直接保肝作用[8]。

苦参素是苦参的主要有效成分，对慢性肝损伤具有一定的防护作用，抑制肝纤维化，并对急性肝损伤也有保护作用；苦参素还能有效降低血液中的HA、PCII、ALT和TBIL的含量，改善临床症状，减少炎性细胞浸润及肝细胞坏死。王艳芬等报道，氧化苦参碱通过抑制肝内胶原合成、减少肝脏细胞外基质沉积、减轻脂质过氧化、降低自由基生成发挥抗肝纤维化作用[9]。

本研究采用茵陈退黄胶囊和二维葡醛内酯进行对比，观察二者对于预防抗结核药所致肝损害的临床疗效及副作用。将65例肺结核病人随机分为两组，均进行抗结核治疗。试验组在抗结核治疗同时每日口服茵陈退黄胶囊进行保肝治疗；对照组在抗结核治疗同时每日口服二维葡醛内酯。结果表明，试验组60天药物性肝损害发生率（9.1%）较对照组（18.8%）低（P＜0.01）。试验组第60天谷丙转氨酶（28.6±18.3）、谷草转氨酶（29.5±16.2）均较对照组（38.7±22.4，40.2±18.8） 低（P＜0.05，P＜0.05）。两组均未发生与研究药物相关的其它不良事件。茵陈退黄胶囊可显著降低肺结核患者抗结核药物所致肝损伤的发生率，尤其在改善谷丙转氨酶和谷草转氨酶方面较二维葡醛内酯更有效。研究还发现，茵陈退黄胶囊在服用60天后，保肝的效果更明显，而二维葡醛内酯长期使用则可能引起肝损伤。抗结核治疗需要长时间服用药物（6-8个月甚至更长），因而具有长程保肝作用的药物更值得临床推广应用。

综上所述，在抗结核治疗的同时服用茵陈退黄胶囊能较好地减少肝损害的发生，保障抗结核化疗的顺利进行，且服用方便，对于心肝肾及胃肠道等无明显不良反应，长期使用也比较安全。茵陈退黄胶囊可在不中断抗结核药物化疗的情况下，同时给药、协同治疗，确保化疗全疗程的完成，缩短结核病治疗周期、提高抗结核药物的安全性和常规抗结核治疗的临床疗效，值得临床推广。