慢乙肝Fibroscan弹性值主要影响因素最佳临界点分析*

刘大凤,刘亚玲△,王 永,王 伟,罗东霞,兰丽娟,包 蕾,赵本南,高凤娇,罗 川,何银生

1.成都市公共卫生临床医疗中心 内科(成都 610061);2.成都市公共卫生临床医疗中心 医务科(成都 610061);3. 成都市公共卫生临床医疗中心 科教科(成都 610061)

研究[1-4]发现，慢性乙肝患者伴发的代谢异常及胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)可促进肝纤维化的进程。影响慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者肝纤维化的主要代谢因素的切点，以及哪些CHB患者需要重点筛查代谢异常情况目前尚不清楚。为此，本研究分析了110例CHB患者IR，估测明显肝纤维化的敏感度、特异度及准确度，寻找IR估测CHB明显肝纤维化的最佳切割点。

1 资料与方法

1.1 临床资料

1.1.1 纳入及排除标准 纳入及排除标准详见文献[1-2,5-8]。纳入标准：1)门诊CHB或乙肝后肝硬化患者；2)同意无创肝脏超声弹性测定者。排除标准：1)非CHB或乙肝后肝硬化患者；2)不同意行无创肝脏超声弹性测定者；3)合并其他肝炎病毒感染者；4)肝癌患者；5)有腹水者；6)失代偿期肝硬化患者；7)近6个月内有以下情况之一者：①ALT≥5倍正常值上限；②AST≥5倍正常值上限；③TB≥2倍正常值上限；④凝血酶原活动度≤60%者。按照纳入、排除标准选取2012年1月1日至2013年6月30日在成都市公共卫生临床医疗中心传染门诊就诊的CHB患者110例作为研究对象。其中，男90例，女20例，年龄19～76(43.86±14.38)岁。乙肝病毒携带年限(6.50±2.78)年；肝炎病程(4.37±1.61)年；HBeAg阳性40例，HBeAg阴性70例； HBV DNA(36 532.89±76.85)mU/L，HBVDNA<1 000 mU/L 51例，HBV DNA 1 000～100 000 mU/L 24例，HBV DNA>100 000 mU/L 35例。合并血脂异常50例、高血压13例、糖尿病30例、脂肪肝16例、高尿酸血症11例。本研究采用横断面观察性研究方法，所有研究对象均签署知情同意书，研究获得医院伦理委员会同意。

1.1.2 诊断标准 CHB、高血压病、血脂异常、糖调节受损及糖尿病诊断标准参见文献[9-12]。

1.1.3 分组方法 按照肝脏弹性值(liver stiffness measurement, LSM)情况分为：LSM<12.4 kPa组和LSM≥12.4 kPa组[9]。由于患者难以接受肝穿刺活检，故未采用肝脏穿刺活检病理结果评估肝纤维化程度。由于肝脏炎症、腹水等会影响Fibroscan值，因此本研究严格规定了纳入及排除标准，尽可能减少上述因素对Fibroscan值的影响。

1.2 测量及检查方法

LSM、体脂参数、代谢参数及其他实验室指标的测量及检测方法参考文献[1-2,5-8]。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 患者的体脂参数、代谢参数及生化指标

110例CHB患者年龄、体脂参数、代谢参数、肝功能及肝纤维化指标等如下所示(表1)。

表1 入组病例的一般情况、体脂参数、代谢参数、肝纤维化指标

注:▲表示原始数据不服从正态分布,经自然对数(LN)转换后再进行统计分析,自然对数结果进行en(EXP)转换

2.2 年龄、乙肝病毒携带年限、HOMA-IR影响肝纤维化的最佳临界点

2.2.1 有明显肝纤维化组与无明显肝纤维化组各指标的差异 110例患者中，共有44例(40.00%)LSM≥12.4 kPa，诊断为明显肝纤维化。有明显肝纤维化组年龄较无明显肝纤维化组大(48.91岁 vs 40.50岁)，乙肝病毒携带年限较后者长(8.68年 vs 5.36年)，HOMA-IR较后者更高(1.65 vs 1.06)，炎症程度较后者明显(AST分别为60.44 U/L vs 43.66 U/L，GGT分别为80.93 U/L vs 42.05 U/L)，组间比较有差异有统计学意义(t=-3.122、-2.332、-3.313、=3.258、-3.814，P=0.002、0.022、0.001、0.002、<0.001)，两组BMI比较差异无统计学意义(t=-0.952,P=0.341)(表2)。

表2 有无明显肝纤维化组年龄、乙肝病毒携带年限及HBV DNA的差异

注:▲表示原始数据不服从正态分布，经自然对数(Ln)转换后再进行统计分析，自然对数结果进行en(Exp)转换

2.2.2 LSM与各指标的相关分析 相关分析显示，LSM与年龄、FPG、HOMA-IR、乙肝病毒携带年限呈正相关，与其他代谢指标间无相关关系(表3)。

表3 LSM与代谢参数的Pearson相关分析

注:▲表示原始数据不服从正态分布，经自然对数(Ln)转换后再进行统计分析，自然对数结果进行en(Exp)转换

2.3 年龄、乙肝病毒携带年限、HOMA-IR判断慢性乙肝患者明显肝纤维化的最佳临界点

以LSM≥12.4 kPa作为判断明显肝纤维化的标准，应用ROC曲线选择年龄、乙肝病毒携带年限、HOMA-IR判断慢性乙肝患者明显肝纤维化的最佳临界点。计算范围分别是：年龄17～78岁，每2岁为1个切割点；乙肝病毒携带年限0～30年，每2年为1个切割点；HOMA-IR 0.048～5.52，每0.1单位为1个切割点。年龄共31个、乙肝病毒携带病程共16个、HOMA-IR共56个切割点。年龄、乙肝病毒携带年限、HOMA-IR判断慢性乙肝患者明显肝纤维化的最佳临界点：年龄、乙肝病毒携带年限、HOMA-IR分别为45岁、7年、1.15，曲线下面积分别为67.4%、62.0%、66.0%(图1)。

图1 年龄、乙肝病毒携带年限、HOMA-IR判断慢性乙肝患者明显肝纤维化的(LSM≥12.4 kPa)的ROC曲线

2.4 年龄、乙肝病毒携带年限、HOMA-IR判断慢性乙肝患者明显肝纤维化的最佳临界点的敏感性、特异性

年龄、乙肝病毒携带年限、HOMA-IR判断慢性乙肝患者明显肝纤维化的最佳临界点的敏感性、特异性：年龄为59.1%及68.2%；乙肝病毒携带年限为61.4%及59.1%；HOMA-IR为61.4%及60.6%(表4)。

表4 年龄、乙肝病毒携带年限、HOMA-IR判断慢性乙肝患者IR的最佳切割点(%)

注:▲表示原始数据不服从正态分布，经自然对数(Ln)转换后再进行统计分析，自然对数结果进行en(Exp)转换

2.5 年龄、乙肝病毒携带年限、HOMA-IR最佳临界点判断慢性乙肝患者明显肝纤维化准确性评价

与LSM诊断的明显肝纤维化比较，其诊断符合率分别为年龄：55.01%；乙肝病毒携带年限：48.28%；HOMA-IR：50.88%(图1、表4)。

3 讨论

研究[13-14]发现，乙肝病毒感染易导致多种代谢异常。中国上海大样本长程(20余年)随访研究及国外研究均发现乙肝病毒感染与代谢综合征发病率之间存在明显正相关关系 。CHB患者常存在IR、糖脂代谢异常等多种代谢异常形式[5,15-17]。

乙肝病毒及并存的代谢异常和肝脏脂肪化可加重肝脏炎症及促进肝纤维化进程。研究[17-22]发现：CHB患者年龄、性别、BMI、血清总胆固醇、HOMA-IR及高血压均与CHB患者肝脏脂肪化相关，HOMA-IR是肝脏脂肪化的独立预测因素，存在代谢综合征的CHB患者肝脏脂肪化更常见[23]，肝脏脂肪化的存在可加重肝脏炎症和促进肝纤维化的进程[17-23]；共存的糖代谢异常、代谢综合征、腹型肥胖、低高密度脂蛋白胆固醇水平相关于肝纤维化的进展，此改变独立于乙肝病毒载量及肝脏炎症[8,24-25]；IR也独立相关于GGT异常病人的肝纤维化程度,与肝病病因无关[26]。

笔者既往的研究发现， CHB患者Fibroscan LSM随着HOMA-IR的增加而明显增加，HOMA-IR越大、HOMA-β越差、糖代谢状态越差，反映肝纤维化的指标——LSM越高；年龄、体脂参数及许多代谢指标(如BMI、FPG、HOMA-IR、糖代谢状态、APOA1)均对CHB患者LSM有影响，而LSM的重要影响因素包括年龄及HOMA-IR[1-3,8]。由此可见，表明CHB患者HOMA-IR升高、HOMA-β降低、糖脂代谢状态的恶化可加重肝脏炎症及促进肝纤维化的进程。那么，哪些CHB患者需重点筛查代谢异常，影响肝纤维化的主要代谢因素的切点是什么，目前尚无文献报道。因此，本研究旨在评价年龄、乙肝病毒携带年限、HOMA-IR估测CHB患者明显肝纤维化的最佳临界点、敏感度及特异度，确定CHB患者代谢异常可能的重点筛查人群及影响肝纤维化的主要代谢因素的切点。

本研究以LSM>12.5 kPa作为判断明显肝纤维化的标准，比较有明显肝纤维化(LSM>12.5 kPa)组与无明显肝纤维化(LSM≤12.5 kPa)组年龄、代谢参数的差异，发现有明显肝纤维化者较无明显肝纤维化者年龄更年长、乙肝病毒携带年限更长、HOMA-IR更高、炎症程度更明显，组间比较差异有统计学意义(t分别为-3.122、-2.332、-3.258、-3.814、-3.313，P分别是0.002、0.022、0.002、<0.001、0.001)。

本研究就年龄、乙肝病毒携带年限、HOMA-IR估测CHB患者明显肝纤维化的分析可见：1) 经LSM诊断，CHB年龄>45岁者55.01%、乙肝病毒携带年限>7年者48.28%、HOMA-IR>1.15者50.88%有明显肝纤维化(LSM≥12.4 kPa)；2) LSM与年龄、FPG、乙肝病毒携带年限、HOMA-IR呈正相关，尤以年龄、乙肝病毒携带年限和HOMA-IR的相关性最好(r分别为0.324、0.202、0.264、0.287，P分别为0.001、0.034、0.005、0.002)；3) 以年龄、乙肝病毒携带年限、HOMA-IR估测慢性乙肝患者明显肝纤维化的最佳切割点：年龄：45岁，乙肝病毒携带年限：7年，HOMA-IR：1.15，曲线下面积分别为67.4%、62.0%、66.0%。最佳临界点的敏感性、特异性：年龄为59.1%及68.2%；乙肝病毒携带年限为61.4%及59.1%；HOMA-IR为61.4%及60.6%。

本研究对CHB患者以LSM测量肝纤维化的方法作为标准，应用ROC曲线选择年龄、乙肝病毒携带年限、HOMA-IR判断明显肝纤维化的最佳临界点，并判断其敏感度、特异度，评价其估测明显肝纤维化的准确度，提出了在中国人中筛选CHB患者明显肝纤维化的最佳参数。研究结果表明，估测CHB患者明显肝纤维化的敏感度、特异度的最佳切割点是年龄：45岁，乙肝病毒携带年限：7年，HOMA-IR：1.15。在本研究中所选用的3个参数都可用于估测CHB患者明显肝纤维化，但以年龄、HOMA-IR判断明显肝纤维化的准确率高。本研究局限性在于：研究选择LSM而非肝脏穿刺病理分级作为评判肝纤维化的标准。

综上所述，对年龄>45岁、乙肝病毒携带年限>7年、HOMA-IR>1.15的CHB，需重点筛查代谢异常，及时干预IR、代谢异常及肝脏炎症，以减缓肝纤维化的进程。