显微镜下多血管炎诊疗效果分析——单中心回顾性研究

彭用华 王琦 黄宗顺 肖洁

1广州医科大学附属第一医院肾内科（广州510000）；2广州中医药大学附属金沙洲医院（广州510000）

显微镜下多血管炎[1]（microscopic polyangiitis，MPA）是一种主要累及小血管的系统性小血管炎，病理特征为小血管节段性纤维素样坏死，与抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相关，可侵犯肾脏、肺脏等重要脏器导致肾衰竭和肺出血，病死率高。近十年来，文献报道MPA发病率逐渐增高[2]。国内报道，累及肺脏的原发性小血管炎病死率高达26.9%[3]。该病曾被认为是罕见病，但是随着ANCA检测方法的推广[4-5]，MPA在我国的临床报道逐渐增多。为了总结该病的临床特点、治疗反应和预后，提高广大医务人员对该病的认识，笔者将近年来在本院住院诊断为MPA的32例患者的资料进行了分析，现将分析结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2010年10月至2017年12月广州医科大学附属第一医院住院患者，纳入标准：（1）符合Chapel Hill的MPA诊断标准[6]，血清pANCA或抗MPO阳性；（2）有肾脏受累；（3）随访时间≥6个月，或达到随访终点。排除局限于肾脏的血管炎、肉芽肿性血管炎、变态反应性肉芽肿性血管炎、过敏性紫癜、药物过敏、狼疮性肾炎、肿瘤、冷球蛋白血症和感染等继发性血管炎，以及合并其他肾脏疾病如IgA肾病、糖尿病肾病、膜性肾病和抗肾小球基底膜肾炎等。

1.2 临床及实验室指标患者一般情况，诊断前病程，各脏器受累的临床症状及体征，实验室检查（包括3大常规、尿沉渣红细胞计数、24 h尿蛋白定量，肝肾功能，估算的肾小球滤过率，炎症指标，抗核抗体、ANCA等），影像学（胸部高分辨CT特点），肾脏病理（光镜及免疫荧光表现），治疗方案及预后等。MPA的活动性采用伯明翰血管炎活动性评分（BVAS）进行评估[7]。采用间接免疫荧光（IF）法测定ANCA分为核周型（P-ANCA）和胞浆型（CANCA），ELISA法测定针对髓过氧化物酶（MPO）和蛋白酶3的ANCA分别称为MPO-ANCA和PR3-ANCA[8]。

1.3 肾组织病理部分患者有行肾活检。肾组织按照标准流程进行常规光镜、免疫荧光和电镜等检查[9]。正常肾小球定义为无血管炎病变或球性/节段性硬化，不伴广泛的缺血病变（球囊壁皱缩或断裂）。球性硬化定义为单个肾小球面积＞80%为硬化性病变。细胞性新月体定义为新月体的细胞成分＞10%。肾小管间质急性病变（ATI）和慢性病变（CTI）采用半定量评分，根据累及范围分为轻度（＜25%，记1分）、中度（25% ～50%，记2分）、重度（＞50%，记3分）。

1.4 治疗方法所有患者均接受了针对原发病MPA的糖皮质激素+环磷酰胺（CTX）的治疗方案。激素用量为泼尼松0.8～1.0 mg/（kg·d），最多60 mg/d，8～ 12周后开始减量，每2周减5 mg，总疗程1.5年。如肝功能异常者，改为等效的甲基强的松龙片。CTX为每次0.8 g，静脉滴注，前6次为每月1次，第7～8次为每3个月1次。每次行CTX滴注前均办理住院，排除肺部感染、骨髓抑制、肝功能异常等情况。滴注CTX一周后门诊复诊，排查药物所致不良反应。咳血患者视情况并行血浆置换治疗。

1.5 疗效评价与随访终点如果未达到随访终点，则对最后一次随访结果进行疗效评价。完全缓解（CR）定义为无肾脏及肺脏等血管炎活动，胸部影像学提示肺部病变缩小或吸收。BVAS=0，血肌酐（serum creatinine，Scr）值在正常范围，尿蛋白定量 ＜1.0 g/24 h。无效（NR）定义为Scr值无下降，或需维持肾脏持续替代治疗，或持续存在或新出现血管炎活动。部分缓解（PR）定义为介入CR和NR之间的情况。随访终点定义为患者死亡或进展至ESRD。ESRD是指eGFR＜15 mL/（min·1.73 m2）或需要维持性肾脏替代治疗超过3个月。

1.6 统计学方法采用SPSS 21.0软件进行统计分析。以单样本Kolmogorov-Smimov Z检验对数据进行正态检验。正态分布计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用方差分析；非正态分布计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用 Mann-Whitney非参数检验；计数资料以百分比表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况共有32例MPA患者。男18例，女14例；男∶女为1.5∶1，年龄28～94岁，平均63.5岁。所有患者（100%）MPO-ANCA阳性，17（53.1%）例P-ANCA阳性。5例（15.6%）PR3-ANCA阳性，2例（6.3%）c-ANCA阳性。BVAS评分14（12～16）分。起病（出现症状）至确诊的时间为2周～7年，中位病程为1.9年。22例患者辗转超过1家医院后才得到确诊，占比68.8%。其中8例患者辗转超过3家医院才得到确诊，占比25%。就诊至确诊的时间为2周～16个月，中位时间为5个月。

2.2 激素+环磷酰胺+血浆置换的疗效以激素+环磷酰胺+血浆置换为主的治疗方案，能快速缓解咳血，但是长期效果不理想。32例患者中，接受甲基强的松龙500 mg冲击治疗3 d者4例（12.5%）。2例患者无效，后期更改为0.5 mg/（kg·d）+骁悉（MMF 0.75 g，bid）的方案。18例咳血患者中有13例接受了血浆置换治疗，平均治疗6次，其中8例在第2次血浆置换后咳血缓解，其他3例在第3次、2例在第4次血浆置换治疗后咳血完全缓解。其余5例在接受激素治疗后5 d内咳血完全缓解。治疗期间，肝功能异常42例，肺部感染19例（痰培养阳性），消化道出血（大便潜血阳性）8例，类固醇性糖尿病或糖耐量异常10例，精神异常（胡言乱语、迫害妄想等）6例，骨折2例。

2.3 随访结果32例患者平均随访（36.8±26.0）个月，随访≥4年14例（43.8%）。随访期间共20例（62.5%）进入ESRD，需维持性肾脏替代治疗。其中入院时需即时透析治疗的12例患者中，有9例需持续维持性透析治疗，3例可短期摆脱透析治疗，脱离透析时间平均5.2个月。入院时无需透析的20例患者在治疗后，5例（15.6%）Scr恢复到正常范围内，8例（25%）进入ESRD，7例Scr维持在400 μmol/L以内。即在随访终点时，所有患者中完全缓解者4例（12.5%），部分缓解4例（12.5%），无效24例（75%），另有8例（25%）死亡，死亡原因分别为感染性休克5例，多脏器衰竭1例，死因不明（无资料）2例。

2.4 脏器受累情况所有32例患者都同时有肺脏和肾脏受累，但是其他多个系统受累的患者也不少见。

2.4.1 肾脏受累所有患者均有肾脏受累。所有患者均有血尿（血尿定义为镜检≥3/HP）和蛋白尿（蛋白尿定义为24 h尿蛋白≥0.3 g），24 h尿蛋白1.85（1.24，1.85）g/24 h，其中24 h尿蛋白≤2 g者25例（78.1%）。基线（明确诊断MPA时）Scr 365（248，524）μmol/L，较多的患者在明确诊断时需肾脏替代治疗。

肾活检主要病理表现为新月体形成（16例，其中有细胞性、细胞纤维性、纤维性新月体的患者数分别为6、14、10例）或肾小球内纤维素样坏死（14例），免疫荧光见少量或无免疫复合物、免疫球蛋白及补体成分沉积。报告其他病理指标有球性或节段性硬化，系膜细胞增生，毛细血管襻闭塞，基底膜变性、皱缩，肾小管上皮细胞变性、肾小管萎缩，炎性细胞浸润，肾内小血管壁增厚管腔狭窄等。

2.4.2 肺脏受累32例患者均有肺脏受累。其中因呼吸系统问题入住呼吸科或重症监护室，治疗期间转入肾内科者18例（56.3%）。临床表现以发热、咳嗽、咯血、气短等症状最常见。胸部螺旋CT平扫或X线提示，以磨玻璃影、网格影、纤维条索影等比较常见。有21例（65.6%）患者在接受激素治疗前使用了抗生素治疗，出院诊断有“肺部感染”或“双肺炎”。这21例患者均有病原学检查，其中痰培养送检21例，血培养送检13例，结果提示痰培养阳性者仅3例，血培养阳性者0例。

2.4.3 其他脏器受累关节肌肉痛6例（18.8%），体重下降10例（31.3），肢端麻木5例（15.6%），消化道出血2例（6.3%），腹痛2例（6.3%），紫癜7例（21.9%），结节样红斑5例（15.6%），感音神经性耳聋3例（9.4%），结膜炎3例（9.4%），视网膜缺血性改变1例（3.1%），心包积液2例（6.3%）。

2.5 其他指标异常所有患者皆出现血沉增快、超敏C反应蛋白升高。常见的指标异常还有白细胞升高（65.5%）、纤维蛋白原升高（46.9%）、类风湿因子阳性（34.4%）。另外还会出现血白蛋白低于30 g/L、血脂增高、抗核抗体阳性、癌胚抗原升高等指标异常。

2.6 并发症与合并症患者并发肾性贫血30例（93.8%），肾性高血压24例（75%），肾性骨病14例（43.8%），肺部感染21例（65.5%），脑梗塞3例（9.4%）。患者合并腰椎病7例（21.9%），前列腺增生13例（72.2%），冠心病11例（34.4%），肾囊肿10例（31.3%），胆石症4例（12.5%），脂肪肝3例（9.4%）。

2.7 MPA患者危险因素的单因素分析依据最终是否进入ESRD或死亡将患者分为预后不良和预后较好两组，分析该病的危险因素。结果显示，预后不良组患者年龄较大，确诊前病程较长，确诊时Scr较高，入院需即时透析的比例较高。见表1。

表1 MPA患者危险因素的单因素分析Tab.1 Univariate analysis of risk factors in patients with MPA

3 讨论

MPA是一种ANCA介导的肉芽肿性坏死性小血管炎，伴寡或无免疫复合物沉积[9]。文献报道年发病率约十万分之一，男女比例1.8∶1，好发于50～60岁人群，但是在儿童中本病也不罕见[10]。本组发病年龄为63.5岁，男女构成比为1.5∶1，与文献报道相似。有研究表明，患有小血管炎会显著影响患者的工作和收入[11]。

本组患者肺、肾受累，均显著高于文献报道。文献报道，80%～100%的MPA患者有肾损害，急进性肾炎为其特征表现[12-13]。肾脏组织学特征为寡免疫复合物沉积的坏死性新月体肾小球肾炎，新月体形成几乎见于全部标本，而纤维素样坏死仅见于20%。在本组患者中肾脏受累率达到100%，新月体见于所有肾活检患者，纤维素样坏死所占比例亦较高（14/16）。另外，据文献报道，25%～55%的MPA患者存在肺部受累，可表现为肺泡出血、胸腔积液、肺水肿、肺间质病变等[3，14]。在本研究中，所有患者均有肺部受累，亦远高于文献报道。

本组患者均存在肺、肾受累，考虑至少与以下两个因素相关：（1）确诊较晚。本组中绝大多数患者为外地患者（本市患者仅1例），县乡级居多，多数患者常年无体检，并多在当地医院初诊，在较长时间的治疗无效后才转入我院。本研究结果显示：超过一半的患者来我院前曾在外院就诊，并且在外院诊治期间没有得到明确的诊断和有效的治疗。患者从就诊至确诊的时间在5个月左右，这也提示存在延误诊治的可能。（2）起病隐匿，难以早期发现。MPA的早期表现并无特异性，甚至早期的血尿、蛋白尿难以被患者察觉，即使出现咳嗽，也难以与感冒、支气管炎等呼吸道感染相鉴别。直至出现咳血，才会引起患者及家属的重视。本组患者中，超过56%的患者是以咳血为主诉就诊于呼吸科。这些MPA的特点，一方面提示患者定期健康体检的重要性，另一方面也提醒临床医师常规尿检、胸片检查的必要性。前者可以早期发现症状，后者可以尽可能避免误诊误治。

现有研究认为，细胞免疫调节障碍是包括MPA在内的ANCA相关小血管炎的主要发病机制[15]，因此激素和免疫抑制剂是临床上治疗MPA的主要手段[16]。但是，长期来看，MPA仍然是一种预后欠佳的疾病。早期文献报道MPA生存率较低，1年生存率77%～100%，3年生存率71.1%，5年生存率为65%[17]。同时，MPA肾存活率相对较低，1年和3年肾存活率分别为66.8%～71.2%、58.5%～59.3%。近年来，经过积极治疗，MPA的长期预后已有明显改善。2017年一项涉及196例MPA患者的研究提示1年、3年和5年的生存率分别为91.5%、86.7%、86.7%[18]。2018年来自韩国的报道，包括MPA在内的ANCA相关性血管炎，1年、5年和10年的累积生存率分别为96.1%、94.8%和92.8%[19]。有研究认为，肺损害是影响MPA生存率的主要因素[14，18]。本研究平均随访6个月，肾存活率仅为37.5%，显著低于文献报道。考虑原因有：（1）本研究为单中心研究，确诊时肺肾受累存在于所有患者，可能存在病例上的偏倚。（2）确诊时即需肾脏替代治疗者较多，确诊时间较晚，病情偏重。（3）治疗方案较积极，激素用量偏大，导致肺部感染、类固醇性糖尿病、精神异常等并发症相对较高。

本组研究发现，确诊时年龄较大、病程较长、Scr较高，尤其是入院需即时透析的患者，预后不良。确诊时Scr较高、需要肾脏替代治疗的患者，即使积极治疗，也仅能帮助25%的患者短暂脱离透析，同时感染、糖尿病等严重并发症发生率较高，患者死亡率亦较高（5/12），值得警惕。既往文献也有类似报道[20]。

本研究存在不足和部分局限之处。首先，本研究为单中心回顾性研究，研究内容也仅限于MPA患者，未包括韦格那肉芽肿等其他小血管炎类型（后者在本院发病例数较少）。另外，本研究中患者就诊时间较晚，病情较重，未包括肾脏受累较轻，或无肾脏受累就诊于呼吸科的肺部损害患者，也未对抗体阴性者进行分析。因此本研究结果还需要大样本、多中心的临床研究进行验证。

综上所述，本研究回顾性分析了32例MPA患者的临床特点及诊疗效果。与既往研究相似，发病年龄偏大，男性患者居多。本研究中患者就诊较晚，肺脏受累较多，肾脏受损较重，人生存率及肾存活率相对较低。确诊时年龄大、病程长、Scr高、肺脏受累是MPA预后不良的主要危险因素。对于高危患者，积极治疗收益有限，各种严重并发症值得警惕。