分化型甲状腺癌术后131I清甲治疗前血清促甲状腺激素水平最佳区间的确定

李雪蓉 肖雄, 张晶晶 卜丽红

1武汉大学人民医院PET中心暨分子影像中心（武汉 430060）；2新疆医科大学附属肿瘤医院核医学科（乌鲁木齐830011）

甲状腺癌发病率呈逐年升高的趋势，其中以分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）为主要类型[1]。现在国际公认DTC治疗方案一般包括三步：“手术+131I清除潜在的甲状腺残余灶（清甲）+TSH抑制疗法”[2]。其中131I清甲前患者血清TSH水平是影响131I清甲治疗疗效的关键因素之一。文献指出[3]：对于术后符合131I清甲治疗标准者，应确保131I清甲治疗前血清TSH水平＞30 mIU/L。现国内多采用DTC术后停服左旋甲状腺素（L-T4）4-6周达到负反馈来升高血清TSH水平的方法。但有研究[2，4]指出过高水平的血清TSH状态或停用L-T4会给患者带来明显的不良反应，如甲减、血脂代谢紊乱以及引发心血管损害。本研究的目的就是探讨DTC术后131I清甲治疗前血清TSH水平最佳区间，并探究血清TSH水平与心肌酶谱异常及相关肌肉症状之间的关联性，进而在保证131I清甲治疗疗效的同时，避免因过度停药给患者带来的不利影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料随机选取并回顾性分析2015年6月至2017年7月期间，于核医学科行DTC术后131I清甲治疗的患者160名，其中男20例，女140例；年龄17～75岁，平均（45.1±11.3）岁。按照术后病理类型：乳头状癌135例，滤泡状癌患者25例。

1.2 纳入标准和排除标准纳入标准：（1）入组患者均已行甲状腺全切、次全切或局部切除，根据术后病理确定为DTC，并符合DTC术后131I治疗标准（根据2015版ATA指南确定）[4]；（2）患者既往无肌肉病变及异常心肌酶谱增高的病史；（3）停服L-T4 4-6周，131I治疗前2周严格低碘饮食。排除标准：（1）131I治疗禁忌症（WBC ＜3.0×109/L；严重的肝肾功能受损；妊娠或哺乳期患者；甲状腺手术后伤口创面为完全愈合者）；（2）131I清甲治疗预备期间误服或者停用L-T4者，未能坚持停服L-T4 4周者；（3）有心脏疾病患者及继往有甲状腺功能减退的病史患者；（4）有垂体手术史或有垂体病变的患者。

1.3 研究方法

1.3.1 基本资料收集记录入组患者的详细资料，包括：性别、年龄、甲状腺癌手术的方式、有无淋巴结及远处转移、手术距131I治疗时间的长短、血清TSH水平、血清Tg水平等基本资料，并监测患者血清FT3、血清FT4、心肌酶谱等生化指标。

1.3.2 患者准备停服L-T4 4～6周，忌碘2～4周。

1.3.3 参数检测及测量所有患者于停服L-T4 4～6周后抽取晨起空腹静脉血，用于检测甲状腺功能五项（FT3、FT4，TSH，Tg，TgAb）和心肌酶谱（肌酸激酶，CK；肌酸激酶同工酶，CK-MB）。测定方法：采集患者血液5 mL，以4 000 r/min离心10 min，离心半径12.4 cm，分离血清，采用化学速率法测定甲状腺功能；采用化学速率法测定CK水平，参考范围：5～270 IU/L，测定CK-MB水平，参考范围：0～ 25 IU/L。检测仪器及试剂盒均由罗氏诊断产品有限公司提供。另常规检查血常规、肝肾功能、心电图、胸片等。

另在131I清甲治疗前，填取患者视觉模拟评分（visual analogue score，VAS）疼痛评分表。该法比较灵敏，有可比性。

1.3.4 131I清甲治疗均采用较大剂量131I进行清甲治疗：空腹一次性口服131I 3.7 GBq（100 mCi），服用131I后嘱患者多饮水，多排尿，以减轻131I对腹腔和盆腔的照射。口服维生素C或多酸性食物，以促进唾液分泌、减轻涎腺损伤。为减轻局部症状，131I清甲治疗前1天开始常规给予强的松10 mg Tid，口服1周左右。131I治疗3～5 d后，给予常规剂量L-T4进行替代治疗，直至血清TSH升至正常低值水平。

1.3.5 清甲疗效判定标准复查时间及病人准备：131I清甲治疗后6个月复查以确定131I清甲治疗疗效。复查前要求患者低碘饮食（饮食碘＜50 μg/d）及停服L-T4 4～6周，以确保达到131I-WBS复诊要求。

复查项目包括：甲状腺吸131I率测定；采用SIEMENS Simbia-T双探头单光子发射断层成像（SPECT/CT）行131I-WBS；TSH抑制状态下颈部超声；血清Tg、TgAb检测。

判定标准：甲状腺床吸131I率＜1%提示131I清甲治疗成功；超声未见甲状腺癌组织残留及淋巴结转移提示131I清甲治疗成功；超声诊断甲状腺床无复发转移的声像图特征[5]。Tg检测诊断标准：在TSH抑制状态下Tg≥0.2 ng/mL为阳性，＜0.2 ng/mL为阴性[5]。TgAb ≥ 50 IU/mL为阳性，TgAb＜50 IU/mL为阴性[6]。

血清Tg检测结果阴性，超声检查阴性及131IWBS甲状腺组织未见显影者可视为一次131I清甲治疗成功。任何一项阳性均视为131I清甲治疗失败。

1.4 统计学方法所有数据采用excel表格进行汇总，采用IBM SPSS 21.0统计软件进行统计学操作，基本资料单因素分析符合正态分布方差齐的计量资料采用t检验；计数资料分析采用χ2检验；多因素分析采用Binary Logistic回归分析，通过绘制TSH区间预测CK升高的受试者工作曲线（ROC），统计结果以双侧P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 单因素分析131I清甲治疗前血清TSH水平、手术方式为影响清甲疗效的重要因素（表1）。以131I清甲成功与否分组，以131I清甲治疗前血清TSH水平、手术方式为变量，131I清甲成功组与失败组之间有统计学差异（P＜0.05）。患者性别、年龄、DTC手术距131I治疗间隔时间的长短（本研究间隔时间均为3～6个月）、DTC有无转移，对131I清甲疗效均无明显影响（P＞0.05）：以131I清甲治疗成功与否分组，以患者性别、年龄、间隔时间、转移与否为变量，131I清甲治疗成功组与失败组之间差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 患者一般临床资料Tab.1 General clinical data of patients例（%）

2.2 Logestic回归多因素分析结果以患者131I清甲治疗前血清TSH水平（赋值：＜30=1，30～60=2，≥ 60=3），手术方式（赋值：全切术=1，次全切=2，局部切除=3）为自变量，以清甲成功与否（赋值：成功=1，失败=2）为因变量进行logistic回归分析，治疗前血清TSH水平与手术方式均为影响患者清甲的重要影响因素（P＜0.05，表2）。

2.3 通过对单因素分析，治疗前TSH位于30～60mIU/L之间患者清甲有效率为60%。治疗前TSH＞60 mIU/L患者清甲有效率为60.6%，与TSH在30～60 mIU/L时，清甲成功率未见明显升高（χ2=0.001）。对131I清甲治疗前血清TSH在30～60mIU/L组（TSH1）患者（40例），以及131I清甲治疗前血清TSH＞60mIU/L组（TSH2）患者（76例）的心肌酶谱指标及VAS评分是否存在差异进行分析。结果显示，TSH1与TSH2组之间心肌酶谱指标差异有统计学意义（P＜0.05）（表3），表明在TSH ＞ 30 mU/L的情况下，治疗前TSH水平越高，心肌酶谱值越高，患者甲减程度越严重。通过以CK=270Ul为临界值对患者血清TSH水平进行预测发现：TSH水平55.5 mIU/L为最佳临界值点，ROC曲线下面积为0.742（95%CI：0.652～ 0.832）表明治疗前TSH水平55.5 mIU/L可有效避免患者肌肉酸痛等停药副作用（图1）。

表2 131I清甲疗效影响因素的logistics回归分析Tab.2 Logistic regression analysis of factors influencing the efficacy of 131I Radioiodine ablation

表3 不同血清TSH水平分组生化指标比较Tab.3 Comparison of biochemical indicators of different serum TSH levels±s

表3 不同血清TSH水平分组生化指标比较Tab.3 Comparison of biochemical indicators of different serum TSH levels±s

项目CK FT3 FT4 CK-MB VAS评分TC血清TSH水平（mIU/L）30～60 178.9±119.73 2.04±0.64 5.28±2.82 15.3±4.34 1.04±1.3 4.51±1.34＞60 360.4±427.9 1.36±0.76 2.94±2.08 24.1±6.8 4.31±1.32 6.72±1.53 P值＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.05

3 讨论

本研究对治疗前血清TSH水平及其他可能影响131I清甲效果的因素进行单因素及logistics回归分析。结果显示：以131I清甲成功与否分组，以131I清甲治疗前血清TSH水平为变量，131I清甲成功组与失败组之间差异有统计学意义（P=0.032），表明DTC患者清甲前血清TSH水平达到30 mIU/L，可以确保清甲的成功率，与其他文献报道相符[7]。

图1 停药状态下血清TSH水平预测心肌酶水平升高的受试者工作（ROC）曲线Fig.1 ROC curves of for predicting elevated levels of myocardial enzymes in serum TSH levels at withdrawal

另通过对血清TSH水平处于30～60 mIU/L与＞60 mIU/L两个区间段131I清甲成功率进行比较（表1），发现患者血清TSH水平达到30 mIU/L后，清甲成功率并没有随着TSH水平继续升高而增加。TSH水平处于30～60 mIU/L与＞60 mU/L（60～100 mIU/L）两个区间段患者131I清甲成功率没有统计学差异。笔者进一步将TSH水平处于30～60 mIU/L与＞60 mIU/L两个区间段的复查生化指标进行比较，发现两组心肌酶谱及肌肉疼痛VAS评分存在显著差异，并且该差异具有统计学意义（P=0.001）。以上实验数据表明：停用L-T4后随着血清TSH水平升高，患者甲状腺功能减退症状越来越重，机体出现低代谢综合症机率也随之增加，尤其以心肌酶谱异常及肌肉酸痛的症状为主。

本研究进一步分析发现相比血清TSH水平＞60 mIU/L患者，当血清TSH水平界于30 mIU/L～60 mIU/L区间患者在不影响清甲效果的同时，能有效降低患者肌酸激酶水平，并能降低患者疼痛VAS评分的分值。并且当血清TSH水平55.5 mIU/L为最佳临界值点时，ROC曲线下面积为0.742（95%CI：0.652～ 0.832），表面血清TSH水平在55.5 mIU/L时，既能满足131I清甲前准备最佳要求，也能降低患者肌酸激酶出现异常升高的机率。本研究中，在我们将TSH水平处于30～60 mIU/L与＞60 mIU/L两个区间段的复查生化指标进行比较研究时，除发现两组心肌酶谱及肌肉疼痛VAS评分存在显著差异之外，笔者同时发现血脂存在显著差异，与其他研究结果基本一致[8]。值得注意的是：心肌酶谱作为反映心肌病变特异指标，应与甲减引起心肌酶谱的改变进行鉴别，对于随访期间心肌酶谱升高特别是CK升高并伴有心脏不适或有心脏疾患风险的患者，应该通过心电图、心动超声等进行监测与鉴别[9]。

本研究结果显示：DTC患者术后131I清甲治疗前血清TSH最佳水平区间是30～60 mIU/L；最佳临界值点是TSH水平55.5 mIU/L。131I清甲治疗前血清TSH在最佳水平区间时，既能最佳满足131I清甲治疗前准备要求，也能降低患者肌酸激酶出现异常升高的机率。该研究结果可为临床带来参考意义，尤其是为将来制定131I清甲治疗前个体化管理方案提供依据。但有很多临床因素如年龄、性别以及手术方式等会影响131I清甲治疗前血清TSH水平进而影响预后[10-11]。所以如何制定131I清甲治疗前停服L-T4时间管理方案以确保血清TSH在最佳水平区间目前尚无定论，需开展更多相关研究进行证实。