艾司奥美拉唑联合康复新治疗幽门螺杆菌阴性胃溃疡的疗效研究

马丽丽,罗庆盛,陶金红

马丽丽,罗庆盛,陶金红,天津医科大学第二中医院中医科 天津市300211

核心提要： 幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,H.pylori)阴性胃溃疡采用艾司奥美拉唑联合康复新溶液治疗,可发现炎性因子(interleukin-1β、interleukin-6、tumor necrosis factor-α、interferon-γ、C-reactive protein)水平明显下降,临床症状积分明显降低,对目前临床上越来越多的H.pylori阴性胃溃疡的治疗有一定的参考意义.

0 引言

胃溃疡是消化科常见的一种胃肠道慢性疾病,具有发病率高、病程长、复发率高等特点,且胃溃疡病变常侵犯黏膜全层且深达黏膜肌层,发病后具有较高导致如消化道出血、穿孔、梗阻等并发症的风险,若不积极治疗可严重威胁患者的生命健康[1,2].现代研究认为胃溃疡的发病主要与饮酒、吸烟、胃酸侵袭、心理应激、蛋白酶攻击、遗传及幽门螺杆菌感染(Helicobacter pylori,H.pylori)等有关,其中H.pylori感染在国内人群中可占70%左右,仍有部分患者H.pylori为阴性[3,4].对于H.pylori阴性的胃溃疡患者,治疗上主要以抑制胃酸分泌、保护胃黏膜、促进防御因子和抑制攻击因子为主要手段[5].本研究通过对幽门螺杆菌阴性胃溃疡采用艾司奥美拉唑联合康复新治疗,取得了良好的疗效,现将结果报告如下.

1 材料和方法

1.1 材料 选择天津医科大学第二医院2017-05/2018-05消化内科门诊及住院收治的胃溃疡患者共128例作为研究对象.入选标准：(1)均符合人民卫生出版社《内科学》第八版教材及《胃肠道疾病内镜诊断与治疗学》中关于胃溃疡的诊断标准; (2)均行胃镜下检查证实为活动性胃溃疡(Al期或A2期); (3)14C呼气试验证实H.pylori阴性或者通过胃镜检查取胃黏膜组织快速尿素酶试验H.pylori阴性; (4)年龄18-70岁之间; (5)自愿参加本研究,服从性好,能坚持按照本研究要求按时服用药物.排除标准：(1)胃部巨大溃疡(溃疡直径＞2.5 cm); (2)对本研究药物(艾司奥美拉唑联合康复新)不耐受或过敏; (3)有幽门梗阻及溃疡穿孔等严重溃疡并发症; (4)治疗前1 mo有外科手术史或者既往有上消化道手术病史; (5)有严重的心、肝、肾、肺、脑等重要脏器功能受损患者; (6)有严重血液疾病、恶性肿瘤及严重内分泌系统疾病患者; (7)治疗前1 wk有服用其他质子泵抑制剂、铋剂或有关中药抑酸制剂等.本研究所有患者均经医院伦理委员会批准并签署知情同意书.根据患者就诊序号编号,按照随机数字法将其随机分为观察组和对照组,每组64例,其中观察组男36例,女28例,年龄21-70岁,平均年龄54.65岁±11.63岁,病程4 mo-14年,平均病程4.65年±2.36年,对照组64例,男34例,女30例,年龄22-70,平均年龄55.31岁±11.42岁,病程4 mo-14年,平均5.10年±2.49年.两组患者在年龄、性别、病程等比较无统计学差异(P＞0.05),具有可比性.

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：两组患者均要求戒除不良生活习惯(如吸烟、饮酒、熬夜)及饮食习惯(如吃辛辣刺激食物); 保持心情舒畅,若伴有活动性出血、则给予止血、抑酸等相关治疗后,待活动性出血消失后再进一步治疗.在以上基础上对照组单纯给予艾司奥美拉唑(国药准字H20046379,阿斯利康制药有限公司生产,规格：20 mg×7片)20 mg,1/d,服用4 wk.对照组在观察组的基础上加用康复新液(国药准字Z51021834,四川好医生攀西药业有限责任公司生产,规格：50 mL×2瓶)10 mL,口服,3/d,连续用药4 wk.

1.2.2 观察指标：(1)分别与患者治疗后4 wk复查胃镜,胃镜下观察溃疡愈合情况; (2)分别与治疗前后清晨抽取静脉血清采用酶联免疫吸附法(enzyme-linked immune sorbent assay,ELISA)测量IL-1β,IL-6及TNF-α、IFN-γ,ELISA试剂盒均购自江莱生物科技有限公司,严格按试剂盒内的说明书操作、CRP测量采用免疫比浊法; (3)记录两组患者在治疗期间出现的各类不良反应,同时分析是否与本次研究服用药物有关; (4)治疗结束半年内对所有患者进行跟踪随访,观察统计患者胃溃疡复发情况; (5)于治疗前及治疗第4周观察患者临床症状(腹胀、腹痛、嗳气、纳差、肢冷、反酸、呕血、黑便等)的变化,并按症状的轻重分别记为0分、1分、2分、3分.

1.2.3 疗效评价：参照内镜下胃溃疡判定标准：(1)治愈：溃疡及周围炎症完全消失; (2)显效：溃疡消失,但仍存在炎症,内镜下分期为S1、S2表现,伴瘢痕周围黏膜水肿充血; (3)有效：溃疡面积缩小达到50%以上,内镜下分期为H1、H2; (4)无效：溃疡面积缩小50%以下,内镜下分期为A1、A2或H1、H2.总有效率 = 痊愈+有效+显效[6].

统计学处理用SPSS 18.0统计软件进行分析,对计量资料(临床症状评分、IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ、CRP)采用mean±SD,行成组t检验,对计数资料行采用%形式表示,内镜下胃溃疡疗效评价结果比较采用采用χ2检验,以P＜0.05为差异具有统计学意义.

2 结果

2.1 临床症状积分 治疗前后两组症状积分比较：组内比较,两组患者经治疗后临床症状积分均较治疗前明显下降(P＜0.05),差异有统计学意义.组间比较,两组治疗前临床症状积分无统计学差异(P＞0.05),治疗后观察组各临床症状积分及总临床症状积分均较对照组明显下降(P＜0.05)(表1).

2.2 血清炎性因子水平 治疗前后血清炎性因子水平比较：组内比较,治疗后IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ、CRP均较治疗前明显下降(P＜0.05),差异有统计学意义;组间比较,两组治疗前IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ、CRP各项指标均无统计学差异(P＞0.05),经治疗后,观察组IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ、CRP均显著低于对照组(P＜0.05)(表2).

2.3 内镜下疗效评价 结果显示,观察组总有效率为93.75%,对照组为73.44%,经卡方检验,观察组总有效率显著高于对照组(P＜0.05)(表3).

2.4 不良反应及复发情况 治疗期间仅观察组出现1例头痛,1例恶心,对照组出现1例头痛,1例恶心,两组患者不良反应发生率无统计学差异(P＞0.05).查三大常规、肝肾功能,仅观察组有1例轻度功能异常.出现不良反应后均经过对症处理后好转,不影响继续治疗.随访半年内均无复发情况.

表1 治疗前后两组患者治疗前后临床症状积分比较(mean ± SD)

表2 两组患者治疗前后血清炎性因子水平比较(mean ± SD)

3 讨论

消化性是全球高发病,常见病,包含胃溃疡和十二指肠溃疡.自从1983年Warren和Marshall证实H.pylori与消化性的关系后,人们发现消化性溃疡90%以上的人均伴有H.pylori感染,上世纪80-90年代,世界各地甚至建议只要确诊消化性溃疡,无需进行H.pylori检测,直接性H.pylori根治治疗[7,8].然而近年来的流行病学研究显示,H.pylori与消化性溃疡并非联系那么密切,越来越多的幽门螺杆菌阴性胃溃疡在世界各地发现,且近年来呈逐年上升趋势[9].我们推测,这可能与近年来H.pylori根治疗法的广泛应用,H.pylori感染率的下降有关,也可能是H.pylori阴性胃溃疡与H.pylori阳性溃疡具有独立的病理生理机制.

目前临床上关于H.pylori阴性溃疡的发病机制仍不明确,可能与吸烟、饮酒、机体应激反应、胃酸分泌过多以及内分泌系统、免疫系统的失衡等综合因素有关[10,11].但最基本的发病机制主要是胃酸与胃蛋白酶对食物消化失常,对自体胃黏膜进行了病理性消化,导致胃黏膜受损,随着时间的积累,逐渐导致黏膜肌层的损伤,最终导致胃溃疡的发生[12].因此临床上对于H.pylori阴性溃疡的治疗仍然是以抑制胃酸为主的治疗[13].本研究中采用的质子泵抑制剂艾司奥美拉唑是奥美拉唑一种左旋异构体,其比奥美拉唑可以更有效的抑制胃壁细胞膜中H、K-ATP酶的活性,显著抑制胃酸分泌,保护胃黏膜免受损伤.

表3 两组患者治疗前后内镜下疗效比较[n = 64,n (%)]

康复新液是从蜚蠊干燥虫体中提取的一种乙醇提取物,属中药制剂.其功能为生肌养阴,通血利脉.祖国医学认为,消化性溃疡归属于“胃脘痛”、“痞满”、“嘈杂”、“吐酸”等范畴[14].与肝、脾有关,其病位在胃,气虚发病本质,六淫、瘀血、郁热、痰饮等邪毒滞留于体为发病之标,虚实夹杂,侵及脏腑内“痈”而发此病.蜚蠊既为蟑螂,是中医中常用中药材.《神农本草经》中所述：“蜚蠊,味咸寒,主血瘀癥坚寒热,破积聚,喉咽痹,内寒无子.”具有散淤活血、消疳解毒、消肿利水的功效[15].现代药理学研究证实[16]：(1)蜚蠊提取物具有促进肉芽组织生长和新生血管的生成,改善局部血液循环,促进溃疡的愈合; (2)具有调节机体免疫功能,可增强淋NK细胞和巨噬细胞的杀伤能力,增强血清溶菌酶活力; (3)具有较好的镇痛、抗炎效应,可减轻炎性水肿、减少病理渗出; (4)可减降低胃酸、胃蛋白酶的分泌水平,保护胃黏膜免受损伤.本研究结果显示,观察组患者的疗效评价结果显著优于对照组(P＜0.05),治疗后的临床症状评分均显著提高,且高于对照组(P＜0.05),差异有统计学意义.这提示康复新液可能主要通过以上机制起到了“抑胃酸、护黏膜、敛溃疡、生新肌”的作用,且无明显不良反应,复发率也较低.

胃溃疡的本质是一种炎性疾病.胃溃疡的发生发展过程中,外周血中的多种炎性细胞因子发挥了重要作用.其中IL-1是一种多肽调节因子,人体内有IL-1α和IL-1β两种形式,IL-1β是一种促炎因子,可激活多种免疫细胞产生免疫反应,释放炎性介质进而诱发机体的炎症反应[17].IL-6是一种趋化因子,一方面可促进免疫细胞和炎症细胞的生长分化,另一方面可通过募集大量单核巨噬细胞和中性粒细胞,释放更多的内源性炎性因子促进机体炎症反应[18].TNF-α和IFN-γ均是炎症过程中重要的炎性因子,其中TNF-α主要由巨噬细胞和活化的单核细胞分泌,可使血管上皮粘附因子ICAM-1、ELAM-1表达增加,诱导内皮细胞释放IL-8和血小板活化因子等.IFN-γ有NK细胞和TH1淋巴细胞分泌,是中性粒细胞和巨噬细胞的强力激活物,具有重要的免疫调节功能[19].CRP是一种急性期炎症反应蛋白,可一定程度上反映机体炎症情况[20].本研究结果发现在治疗前两组患者IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ、CRP水平均正常值增高,经治疗后均较治疗前显著下降,而观察组下降更明显(P＜0.05).这表明艾司奥美拉唑联合康复新溶液可下调机体的炎性因子水平,刺激胃黏膜上皮细胞增殖,促进新生血管生成,减轻胃黏膜损伤,促进溃疡面愈合.

综上所述,艾司奥美拉唑联合康复新治疗H.pylori阴性胃溃疡的疗效明显,可显著降低炎性因子水平,降低机体免疫反应,促进溃疡的早期愈合,改善患者的预后.但本研究仍有一定的局限性,首先样本量较少,存在数据偏倚.其次证据级别不够,仅为单中心研究.另外在纳入标准不严,H.pylori阴性胃溃疡患者是通过14C呼气试验或者快速尿素酶试验H.pylori阴性,其中快速尿素酶并不是非常准确.实验停药1周时间过短,可能且影响Hp检测.因此仍需要进一步核查纳入标准和排除标准,将来进行大样本、多中心临床研究.

文章亮点

实验背景

随着幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,H.pylori)检测手段的普及,抗H.pylori治疗的广泛应用,胃溃疡合并H.pylori的感染率近年来逐渐下降,但H.pylori阴性胃溃疡近年来呈逐年上升趋势.因此了解H.pylori阴性溃疡的发病机制,及对H.pylori阴性胃溃疡的治疗方法是国内外学者研究的热点问题.

实验动机

本研究采用康复新液和艾司奥美拉唑联合使用治疗H.pylori阴性胃溃疡,通过观察胃溃疡部分炎性因子(IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ、CRP)的变化,以探讨H.pylori阴性胃溃疡,对H.pylori阴性胃溃疡的治疗具有一定的临床参考价值.

实验目标

本研究实验目标在于探讨H.pylori阴性胃溃疡的可能的机制及康复新液和艾司奥美拉唑联用的药理作用.

实验方法

试验方法为双盲随机对照的临床实验,随机数字法将H.pylori阴性胃溃疡患者分为观察组和对照组,观察组对照组给予艾司奥美拉唑治疗,观察组在对照组的基础上给予康复新治疗,评价两者临床疗效、测量炎性因子、临床症状评分等相关指标.本研究结果可对H.pylori阴性胃溃疡可能发生发展的机制以及康复新液和艾司奥美拉唑联用效果证实.

实验结果

本研究结果达到实验目标,临床症状积分显示,观察组各临床症状积分治疗后优于对照组.IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ、CRP等炎性因子水平也优于对照组.内镜下疗效评价观察组效果更佳,且不良反应发生率很低.这提示对于H.pylori阴性的胃溃疡,其本质是一种炎性反应,艾司奥美拉唑联合康复新溶液可下调机体的炎性因子水平,刺激胃黏膜上皮细胞增殖,促进新生血管生成,减轻胃黏膜损伤,促进溃疡面愈合.

实验结论

本研究发现艾司奥美拉唑联合康复新溶液比单纯使用艾司奥美拉唑效果更好,因此在治疗H.pylori阴性胃溃疡可使用中药制剂康复新.康复新具有生肌养阴,通血利脉功效.

展望前景

本研究仍有一定的局限性,首先样本量较少,存在数据偏倚.其次证据级别不够,仅为单中心研究.另外在纳入标准不严,H.pylori阴性胃溃疡患者是通过14C呼气试验或者快速尿素酶试验H.pylori阴性,其中快速尿素酶并不是非常准确.实验停药1 wk时间过短,可能且影响H.pylori检测.未来研究方向是多中心研究,因此仍需要进一步核查纳入标准和排除标准,将来进行大样本、多中心临床实验.