基于临床大数据对反流性食管炎相关影响因素的分析

陈思旭,尚占民,郝建宇,赵前前,孙 皛,魏玉娜

陈思旭,尚占民,郝建宇,首都医科大学附属北京朝阳医院消化科 北京市 100020

赵前前,首都医科大学附属北京朝阳医院信息中心 北京市 100020

孙皛,魏玉娜,北京嘉和海森健康科技有限公司 北京市 100085

核心提要： 本文通过临床大数据平台对首都医科大学附属北京朝阳医院行消化内镜检查的5541例住院患者进行规范化的数据收集及回顾性分析,较为严密地构建了反流性食管炎(reflux esophagitis,RE)的危险因素模型,验证了RE的发病和发展与生活习惯、基础疾病和幽门螺杆菌感染等密切相关.

0 引言

反流性食管炎(reflux esophagitis,RE)是胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)的类型之一.它是指胃及十二指肠内容物回流至食管,导致食管黏膜酸暴露,导致炎症性病变的发生,其临床表现包括反酸、胃灼热、胸骨后烧灼痛、咽部不适以及慢性咳嗽等[1].近年来,随着人们生活及饮食习惯的改变,RE的发病率逐年上升,影响了人们的生活质量,增加了经济负担.国内外多项研究已表明,一些不当的生活方式、饮食习惯、精神情志的变化及基础疾病的存在与RE的发生发展密切相关,而幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,H.pylori)的感染与根除和RE发病与转归的关系是目前的热点问题,且仍存在争议.本研究旨在通过大数据平台进一步探讨RE的相关危险因素及与H.pylori感染的相关性,指导临床治疗及预防.

1 材料和方法

1.1 材料 对2010-03/2018-12首都医科大学附属北京朝阳医院行消化内镜检查的5541例住院患者进行筛选及分组研究.纳入标准：(1)在住院期间行消化内镜检查;(2)行C-13呼气试验或胃镜下组织活检明确得出H.pylori检查结果.排除标准：(1)其他原因引起的食管炎如嗜酸粒细胞性食管炎、损伤性食管炎、克罗恩病; (2)上消化道恶性肿瘤：胃癌、食管癌、贲门癌、肝癌等,及胃全部或大部分切除史; (3)重要器官功能衰竭：肝衰竭、肾衰竭、呼吸衰竭、心功能Killp-IV级、感染中毒性休克; (4)上消化道溃疡合并出血; (5)食管静脉曲张、胃底静脉曲张、幽门梗阻; (6)孕妇.根据纳入及排除标准进行筛选,最终共738例患者入组,其中女性282例,男性456例.病例组为经消化内镜检查确诊为RE,并且有明确洛杉矶(Los Angeles,LA)分级结果及H.pylori检查结果的475例住院患者(占64.4%),其中男性321例,女性154例.根据LA分级再进一步将病例组进行分层,轻度RE组纳入LA-A级患者358例,年龄56.53岁±12.31岁; 重度RE组纳入117例,其中LA-B级102例、LA-C级10例、LA-D级5例,年龄58.66岁±12.94岁.对照组为经消化内镜确认为非RE(内镜确诊为慢性浅表性胃炎),有H.pylori检查结果并且排除包含反酸、烧心等胃食管反流症状的263例住院患者(占35.6%),其中男性135例,女性128例,年龄56.13岁±13.02岁.

1.2 方法

1.2.1 观察指标：通过数据平台统一检索并收集纳入研究患者的临床化验指标、既往病史、胃镜及C-13呼气试验等检查结果.其中包含：(1)每组患者的性别、年龄、吸烟史、饮酒史、BMI; (2)检验结果：空腹血糖、总胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇等相关数据; (3)检查结果：胃镜检查、活体组织病理检查、C-13呼气试验、上消化道造影等检查,并综合判断患者H.pylori及食管裂孔疝情况; (4)既往病史：高血压、糖尿病、高脂血症、脂肪肝、维生素D缺乏、心律失常、精神因素(焦虑、抑郁)、风湿系统疾病、呼吸系统疾病等.

统计学处理所有数据均使用R 3.3统计软件处理,计量资料采用mean±SD表示,计数资料采用n(%)表示.采用单样本KS检验计量资料分布类型,根据检验结果选择方差分析(ANOVA或Kruskal-Wallis检验).采用χ2检验分析计数资料,其中P＜0.05为差异具有统计学意义.多因素分析采用多元Logistic回归分析,经验性选择单因素分析P＜0.2的相关因素[2]到多因素分析模型中并且采用向后法筛选变量直至模型最优化(AIC最小).

2 结果

2.1 RE相关的单因素分析 根据不同数据类型选择方差分析或χ2检验对两组患者相关研究变量进行基线分析及单因素Logistic回归分析,结果显示对于轻度及重度RE,男性、BMI、吸烟史、食管裂孔疝是其危险因素,高密度脂蛋白胆固醇为其保护因素.另外既往高血压和高脂血症是重度RE的危险因素,甘油三脂升高是轻度RE的危险因素(P＜0.05,表1和表2).

2.2 RE相关的多因素分析 选取单因素Logistic回归及基线分析(表3和表4)中P＜0.2的相关因素(年龄、性别、BMI、吸烟史、血糖、甘油三脂、高密度脂蛋白胆固醇、H.pylori感染、食管裂孔疝、既往高血压和既往高脂血症)行多变量Logistic回归进行校正,回归分析结果发现无论是轻度或是重度RE组,男性、BMI和食管裂孔疝均是RE的独立危险因素(P＜0.05),H.pylori感染是RE的保护因素(P＜0.05)(表5).

3 讨论

GERD是一种常见的胃肠疾病,以反酸、胃灼热及食物反流等症状为其特征性的临床表现,并伴有咽部、喉部及气管等食管外的组织损伤所引起的非典型性症状.据统计GERD在北美和欧洲国家的患病率分别高达27.8%和25.9%,在远东及其他亚洲地区的患病率虽较西方国家低但也呈现逐年上升的趋势[3,4].RE作为GERD的一种,是由胃、十二指肠内容物反流入食道引起的食管炎症性病变.前人的研究显示不良的生活及饮食习惯、精神状态、H.pylori感染、遗传因素等都是导致RE的发生及病情进展的因素[5].

近些年,国内外多项研究均有对RE的危险因素的研究及报道.Ford等[6]人的Meta分析显示,RE患病人群中男性多于女性(95%CI,1.50-1.76),且患病男性的平均年龄低于女性.Sun等[7]人的文章表明,男性比女性更易患RE、Barrett食管及食管腺癌,但在50岁以后,女性的发病率有所增加,这提示了雌激素在食管抗炎中有重要作用.此外,在构建的慢性RE的大鼠模型中,外源性一氧化氮对食管的损伤在男性中更显著,另外有研究[8]还发现17b-雌二醇可抑制雄性大鼠恶化的食管损伤,从另一方面支持雌激素在防御食管组织损伤中的重要作用.本研究结果同样显示男性患RE的可能性显著高于女性,进一步验证了性别与RE之间的关系.肥胖、高脂血症也同RE有紧密的联系.日本学者针对GERD危险因素的一项研究表明,内脏脂肪面积与RE的发病之前存在独立的相关性[9].Singh等[10]人的大样本随机对照实验表明当BMI下降、腰围减少后,反流症状的发生率可明显降低,且体重减轻的程度同反流症状评分的变化呈正相关.另外,Ness-Jensen等[11]人通过汇总多项已发表研究结果分析得出,体重减轻、BMI下降可减少食管酸暴露时间,并减少反流症状的发生.此外,在吸烟与GERD的相关性研究中显示在肥胖群体中,GERD发病率同BMI的关系更加密切,而吸烟起着次要作用,但在非肥胖群体中,吸烟是GERD发生发展的重要因素[12].上述研究表明,相关危险因素对不同人群食管反流的影响存在差异.本研究的结果验证了吸烟、肥胖、高脂血症和RE之间的关系,下一步可就不同人群进行分层探究,探索不同人群中危险因素间的相互作用.

表1 重度反流性食管炎影响因素的单因素Logistic回归分析

表2 轻度反流性食管炎影响因素的单因素Logistic回归分析

食管上起自咽,下经右膈脚的食管裂孔续于胃,食管胃底交界处的组织结构具有抗反流屏障的功能.研究表明当膈食管韧带功能减弱甚至断裂时,食管胃底交界向食管近端移位,腹腔内脏器,特别是当胃通过膈食管裂孔进入胸腔时,会增加反流发作的次数并导致更长时间的食管酸暴露,从而导致RE的发生,甚至加重其症状[3,13].本研究中食管裂孔疝一项的OR值和95%CI相对于其他危险因素较大,这可能与入组患者中行上消化道造影的比例较少有关,但此因素的P值＜0.05,结果仍是有统计学意义,这一点与上述前人的研究结果相一致.

H.pylori感染是一种常见的慢性持续性感染,全球人群感染率高.国内外多项研究表明H.pylori感染和根除与RE有一定的关系.早在上个世纪,一项前瞻性随访研究就发现根除H.pylori后,相当一部分患者会发生RE,并且与患者性别及根除后体重增加有关[14].近些年,一项日本的研究结果通过对比病例组及对照组酸分泌的差异得出H.pylori感染可能是预防RE发生的一个保护性因素结论[15].国内的一项针对H.pylori对GERD影响的Meta分析中也显示根除H.pylori可能会导致GERD的发展,这一情况在亚洲人群中更明显[16].同时在第五次全国H.pylori感染处理共识报告[17]中也提道,根除H.pylori可以影响胃酸的分泌,如增加胃黏膜萎缩患者的胃酸分泌,从而使GERD发生概率上升.另外,有文章表明,在亚洲国家,根除H.pyloriCagA阳性菌株与新发GERD风险增高密切相关,但在西方国家的相关研究少有支持H.pyloriCagA保护性作用的结果[18].上述研究结果提示了我们,H.pylori对GERD或RE的影响与地域、人种、感染菌株类型等都存在一定相关性.除此之外,也有已发表的文章表明根除H.pylori对于GERD的病情无意义[19].可以看出目前关于H.pylori同RE的关系及其机制仍存在争议.对此,本研究通过对病例组及对照组是否合并有H.pylori感染进行分层分析,结果显示出H.pylori感染是RE的保护因素,在轻度RE中有统计学意义,虽然重度RE的分析结果显示P值大于0.05,但考虑重度RE组的样本量较轻度RE患者少,且重度RE组H.pylori感染Logistic回归分析得出的OR值为0.609,因此可推测H.pylori感染对重度RE也是一种保护性因素,下一步我们可扩大样本量更精确的进行评估.除此之外,针对目前H.pylori与RE发生发展关系的机制尚未明确的情况,可从地域、人种、菌株类型、酸分泌、合并胃炎种类等多方面进一步探索H.pylori存在或根除对RE影响的病理生理学机制.

表3 反流性食管炎影响因素的基线资料表(计数资料)

表4 反流性食管炎影响因素的基线资料表(计量资料)

表5 反流性食管炎影响因素发多变量Logistic回归分析

基于此次的临床大数据研究过程及结果,我们不难看出吸烟、肥胖、H.pylori感染及自身基础疾病等因素与RE发病及病情进展密切相关.但结合国内外多项研究及Meta分析,可以发现不同的地域及人种在RE相关危险因素上仍存有一定差异.本研究是一项单中心研究,仅能代表我国人群,因此存在一定的局限性.同时,不同操作者对胃镜下RE的判读及分级与个人的技术水平密切相关,结果的精确性及是否遗落都会对结果造成影响.因而为保证结果的精确性及严谨度,下一步可加入24 h pH监测及食管压力及阻抗测定等检查结果,并进一步扩大样本规模,增加RE(LA-C级、LA-D级)的样本量,并实现多中心同步研究,分析包括遗传因素、精神因素在内的更多相关性因素,并进一步探索H.pylori同RE及非糜烂性反流病的关系及可能机制,更好的指导临床治疗及预防.

文章亮点

实验背景

反流性食管炎(reflux esophagitis,RE)是指患者食管黏膜存在慢性炎症病变,甚至合并有食管溃疡、狭窄甚至癌变,严重影响人们的生活照质量.早期此类疾病在西方国家的发病率较高,但随着我国生活及饮食习惯的改变,该病的发病率逐渐上升.目前国际上对于RE的发病因素、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,H.pylori)感染与根除同RE发病与转归的关系仍存在争议,本文通过临床大数据平台对首都医科大学附属北京朝阳医院行消化内镜检查的5541例住院患者进行规范化的数据收集及回顾性分析.

实验动机

通过临床大数据及回顾性分析构建RE的危险因素模型,探究RE发病的相关危险因素及与H.pylori感染的关系.更好的指导临床治疗及预防.

实验目标

构建RE的危险因素模型,分析探究RE发病的相关危险因素及与H.pylori感染的关系.实验结果提示男性、体质指数(body mass index,BMI)和食管裂孔疝均是RE的独立危险因素,H.pylori感染是RE的保护因素,此结果为指导临床治疗及预防提供依据.

实验方法

实验采用回顾性分析,并通过数据平台统一检索并收集纳入研究患者的数据及资料.根据不同数据类型选择方差分析或χ2检验对两组患者相关研究变量进行基线分析及单因素Logistic回归分析,取单因素Logistic回归及基线分析中P＜0.2的相关因素行多变量Logistic回归进行校正.

实验结果

实验结果显示,男性、BMI、吸烟史、食管裂孔疝均是RE的危险因素,高密度脂蛋白胆固醇为其保护因素.经分层研究后显示高血压和高脂血症病史是重度RE的危险因素,甘油三脂升高是轻度RE的危险因素.多因素Logistic回归校正后显示,无论病情程度如何,男性、BMI和食管裂孔疝均是RE的独立危险因素,H.pylori感染是RE的保护因素.结果不仅进一步验证了性别、BMI、吸烟、食管裂孔疝等因素对RE发生发展的影响,并对H.pylori感染同RE相关性这一热点问题进行了探究,本研究结果显示H.pylori感染是RE的保护因素,这也为临床的治疗提供了新的思路.

实验结论

本研究对当下热点问题进行了探究,并对H.pylori感染是否与RE具有一定相关性的问题进行了分析.本文通过临床大数据分析,较为精确的建立了RE危险因素模型,验证了性别、BMI、吸烟、食管裂孔疝、高血压、高脂血症等因素对RE发生发展的影响.通过研读前人的研究结果,我们发现相关危险因素对不同人群食管反流的影响存在差异,应就不同人群进行分层探究,探索不同人群中危险因素间的相互作用.另外本研究就H.pylori感染同RE的关系这一有争议性的问题进行探究,结果反映出H.pylori感染是RE的保护因素,这一认识对RE的临床治疗有指导性的作用.

展望前景

本研究是一项单中心研究,虽纳入较大的样本量,但仅能代表我国人群,因此存在一定的局限性.另外单纯应用内镜依靠洛杉矶分级进行RE判断容易造成实验偏差,下一步可加入24 h pH监测及食管压力及阻抗测定等检查结果,进行更精确的分层及多中心同步研究,并分析包括遗传因素、精神因素在内的更多相关性因素,进一步探索H.pylori同RE及非糜烂性反流病的关系及可能机制,更好的为临床治疗提供指导性意见.