药物性肝损伤的发病机制

欧阳京 王秀伟

【摘要】近年来，随着临床药物不合理应用事件的增多，药物性肝损伤的发病率也呈现出了逐年上升的趋势，并且已经成了导致肝衰竭、肝移植等危重症的重要因素。药物性肝损伤的发病机制比较复杂，并且大多数医疗机构对药物性肝损伤的重视程度比较低。本次就对药物性肝损伤的发病机制进行了详细的探讨。

【关键词】药物性肝损伤;发病机制;肝衰竭;肝损伤

药物性肝损伤是患者在采用药物治疗的过程中，由于药物自身或者其代谢产物对肝脏造成的损害。有研究人员发现，导致药物性肝损伤事件增多的因素主要有药物品种的增多、抗生素、保健品、中药等的不合理使用等，严重的威胁着患者的生命安全。由于药物性肝损伤的发病机制比较复杂，本次就对近几年发现的药物性肝损伤进行了总结，为临床治疗提供参考性的依据。

1.中毒性肝损伤

此种性质的肝损伤一般是可以预测的，其发生机制大都与药物的剂量有关。当患者对药物的剂量表现出明显的依赖关系后，其发生中毒性肝损伤的几率也就比较大。而中毒性肝损伤又包括直接损伤和间接损伤。如临床上常用的阿司匹林，乙酰氨基酚等药物对患者肝脏造成的损伤为直接损伤。细胞色素P450的单加氧酶系（CYP）位于机体肝细胞中，其在代谢过程中会产生一种有毒的自由基，对肝细胞造成损伤。另外，酒精过量氧化时，肝脏对氧的消耗量增加，肝细胞脂质或氧化产生大量的脂质过氧化物，也会导致肝细胞损伤。有研究人员还发现，异烟肼在肝脏转化过程中需要经过CYP2E1进行氧化代谢，有效的激活了抗氧化系统，如过量服用则会导致肝细胞变性、坏死等，最终造成肝坏死。乙酰氨基酚在治疗量时，并不会对患者的肝脏造成损伤，但是如过量服用，会导致其代谢物与DNA、RNA等发生共价结合反应，引起肝细胞变性和坏死。而间接性损伤则是药物对细胞的代谢造成了阻碍，导致部分细胞与胆管细胞中的转运蛋白进行了结合，对胆汁酸的分泌、排出等均造成了较大的影响。如临床上常使用的氯丙嗪、四环素、甲氨蝶呤、红霉素等。

2.特异性肝损伤

2.1免疫特异质肝损伤

药物性肝损伤是一个对肝细胞造成损伤的过程，因此，其中也必然会出现炎症介质和免疫系统的参与。参与固有免疫的细胞包括单核一巨噬细胞等。当患者发生药物性肝损伤时，其病原体相关模式分子会被通过肝细胞模式识别受体（PRR）进行识别，进而发挥出其免疫效应。如革兰氏阴性菌细胞壁上的脂多糖，其会被单核一巨噬细胞进行识别，进而引起免疫应答。药物或者药物的活性代谢产物与细胞内的有特异性蛋白质结合后会产生抗原，并被CD+4进行识别，激活了CD8+T细胞，进而促进了炎症介质的释放，导致肝损伤。一般情况下，当患者前期在前一次服用药物时机体获得了免疫，但是当再次服用时，肝脏的损伤速度则会加快，而这与药物的剂量、固有毒性等无关，患者同时还会伴有相关的临床表现。有研究人员发现扑热息痛也会激活巨噬细胞，造成大量的TNF-a释放，也会加重肝损伤的程度。

2.2代谢特异质肝损伤

此种机制主要通过直接破坏肝细胞线粒体，在细胞因子的诱导下增加肝细胞的敏感性，以及药物或者活性代谢物与肝细胞内的蛋白质发生了免疫反应等方式引起的肝损伤。如胺碘酮是通过肿瘤坏死因子而增加了肝脏的敏感性导致了肝损伤的发生。苯妥英钠经CYP2C9代谢产物进一步氧化成儿茶酚，儿茶酚与蛋白质结合会引发免疫反应，导致肝损伤。

3.胆管排出系统损伤机制

胆道损伤机制四造成胆汁淤积性肝损伤的主要因素。一般情况下，肝细胞膜上有一种有机阴离子转运肽，其也是大多数药物进进入到肝细胞的途径。当药物与这种有机阴离子转运肽结合后，就会迅速改变肝细胞内药物的浓度。同时，小管膜上会存在一种磷脂酰胆碱的转位酶，其也能够促进胆汁的排出。当患者出现胆管排出系统损伤时，大多患者表现为黄疸、瘙痒、碱性磷酸酶升高等症状。有研究人员发现，阿莫西林也会对患者的肝细胞和胆管造成损伤，诱发胆汁淤积性肝损伤，患者在服药的过程中，其血清中的ALT、AST、ALP等水平也会随着升高，但是当患者停止用药后，这些症状均会消失。还有红霉素，其也会对胆管内胆汁酸盐的浓度进行调节，导致胆管细胞损伤，诱发胆汁淤积性肝损伤。

4.线粒体损伤诱发细胞死亡

线粒体是造成肝细胞死亡的主要因素，其在肝细胞损伤的外在途径和内在途径中都非常重要。线粒体为大部分细胞提供了其所需要的ATP，对肝细胞内环境的平衡进行了维持。由于肝细胞损伤的初始机制包括直接损伤、线粒体崩解以及特异性免疫反应，其均会导致线粒体通透性出现改变，需要耗费大量的ATP，当线粒体无能力为其提供时，就会使得肝细胞出现坏死。而细胞因子TNF-a在外部途径中增加了细胞的敏感性，并且在所进行的炎症中与细胞内的死亡受体进行了结合，进而激活了Caspase8因子，加速了肝细胞的死亡。

另外，信号传导与细胞的死亡机制也受到了更多医学工作者的关注。肝细胞的死亡有多种途径。还有研究人员经过大量的研究发现，当患者服用一定剂量的乙酰氨基酚后，其外周血中就会产生一种基因组信号。因此也可將外周血基因组的表达作为临床诊断药物性肝损伤的标志，当然，这也还需要我们进行更加深入的研究。

5.结束语

综上所述，药物性肝损伤的发病机制比较复杂，有可能是单因素所造成，也有可能是多因素共同作用后的结果。临床上加强对药物性肝损伤发病机制的研究，对药物性肝损伤疾病的预防和治疗均有着非常重要的作用。当然，关于其更深层次的含义，还需要相关研究人员从多个方面进行更加深入的研究，如药理学、遗传学、免疫学、生物学等。找准其发病的靶点，再给予其对症治疗，相信在未来的几年或者十几年，一定能够找到更好的预防、诊断、治疗药物性肝损伤的方法，进而降低药物性肝损伤的发病率。