沙库巴曲缬沙坦治疗缺血性与非缺血性心力衰竭患者短期临床疗效的对比研究

李科飞，夏勇

慢性心力衰竭（CHF）指心脏结构改变和/或功能异常导致心脏向外泵血减少和/或压力负荷增大引起的一组临床综合征［1］，主要临床表现为乏力、呼吸困难、水肿等。近年来随着血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）及β-受体阻滞剂在临床广泛应用，CHF患者病死率及再住院率明显降低［2］，但CHF总体治疗效果仍不令人满意。沙库巴曲缬沙坦是全球首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI），是血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的复合物，具有双重抑制神经内分泌系统等作用［3］。PARADIGM-HF研究［4］结果显示，与ACEI依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦能使心力衰竭患者心血管死亡风险或因心力衰竭加重住院风险降低约20%。但目前沙库巴曲缬沙坦在不同病因心力衰竭中的应用效果尚不明确。本研究旨在比较沙库巴曲缬沙坦治疗缺血性与非缺血性心力衰竭患者的短期临床疗效，为心力衰竭精准治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入、排除及剔除标准

1.1.1 纳入标准 （1）病程≥1年；（2）纽约心脏病协会（NYHA）分级Ⅱ～Ⅳ级；（3）左心室射血分数（LVEF）≤40%；（4）持续采用ACEI/ARB治疗1年以上。

1.1.2 排除标准 （1）血钾＞5.3 mmol/L者；（2）合并严重肝肾功能障碍者；（3）收缩压＜100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）者；（4）采用机械辅助循环治疗者；（5）合并恶性肿瘤、严重慢性感染、严重创伤性疾病、血液系统疾病者；（6）妊娠期及哺乳期妇女；（7）既往采用沙库巴曲缬沙坦治疗者。

1.1.3 剔除标准 治疗期间发生严重不良反应需特殊处理者。

1.2 一般资料 选取2018年1—10月徐州医科大学附属医院收治的缺血性心力衰竭（ICM）患者40例（ICM组），均符合ICM诊断标准［5］：有明确冠心病证据：既往发生过心肌梗死（病史≥1年），冠状动脉CT血管成像（CTA）或冠状动脉造影检查显示多支多处冠状动脉病变（管腔狭窄率≥70%）；存在心力衰竭症状和体征；心脏超声提示心腔扩大，特别是左心扩大，LVEF≤40%。另选取同期非缺血性心力衰竭（NICM）患者40例（NICM组），其中高血压心脏病13例、扩张型心肌病19例、风湿性心脏病8例。两组患者性别、年龄、病程、NYHA分级及糖尿病、高血压、心房颤动发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1），具有可比性。本研究经徐州医科大学附属医院医学伦理委员会审核批准，所有患者及其家属对本研究知情并签署知情同意书。

1.3 治疗方法 两组患者均采用常规抗心力衰竭方案并将ACEI/ARB替换为沙库巴曲缬沙坦，具体用法：采用沙库巴曲缬沙坦治疗前停用ACEI/ARB 36 h以减少血管性水肿发生，之后给予沙库巴曲缬沙坦片（北京诺华制药有限公司生产，国药准字J20171054）50 mg/次、2次/d，根据患者病情变化每2～4周增加1倍剂量直至200 mg/次、2次/d或患者最大耐受剂量。两组患者均连续治疗3个月。

1.4 观察指标

1.4.1 沙库巴曲缬沙坦最终用药剂量 记录两组患者治疗期间沙库巴曲缬沙坦最终用药剂量。

1.4.2 6分钟步行距离（6MWD）、血清氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平 比较两组患者治疗前后6MWD、血清NT-proBNP水平。6分钟步行试验：选取一段长30 m的平直长廊，患者充分休息后嘱其在长廊内尽可能快地来回行走，可根据自身活动状况减慢行走速度或停下来休息（可使用拐杖等代步工具），感觉好转后继续行走，行走过程中每分钟鼓励患者1次，每2 min告知患者1次，6 min结束并记录6MWD。采用Roche全自动电化学发光分析仪检测血清NT-proBNP水平。

1.4.3 心脏结构指标 比较两组患者治疗前后心脏结构指标，主要包括左心室舒张末期内径（LVEDd）和LVEF，所用仪器为荷兰飞利浦公司生产的EPIQ7型彩色多普勒超声诊断仪，探头频率2.0～5.0 MHz，均由经验丰富的高年资心脏超声医师完成。

1.4.4 不良反应 观察两组患者治疗期间不良反应发生情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS 19.0统计学软件进行数据处理，符合正态分布的计量资料以（x ±s）表示，组间比较采用两独立样本t 检验，组内比较采用配对t检验；不符合正态分布的计量资料以M（QR）表示，采用非参数检验；计数资料分析采用χ2检验；等级资料分析采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 沙库巴曲缬沙坦最终用药剂量 两组患者沙库巴曲缬沙坦最终用药剂量比较，差异无统计学意义（χ2=1.324，P=0.723，见表2）。

2.2 6MWD、血清NT-proBNP水平 两组患者治疗前6MWD、血清NT-proBNP水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；NICM组患者治疗后6MWD长于ICM组，血清NT-proBNP水平低于ICM组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后两组患者6MWD长于治疗前，血清NT-proBNP水平低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups

2.3 LVEDd、LVEF 两组患者治疗前后LVEDd、LVEF比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表4）。

表2 两组患者沙库巴曲缬沙坦最终用药剂量比较（例）Table 2 Comparison of final dose of sacubitril/valsartan between the two groups

表3 两组患者治疗前后6MWD、血清NT-proBNP水平比较Table 3 Comparison of 6MWD and serum NT-proBNP level between the two groups before and after treatment

表4 两组患者治疗前后LVEDd、LVEF比较（x±s）Table 4 Comparison of LVEDd and LVEF between the two groups before and after treatment

2.4 不良反应 治疗期间，ICM组患者中发生头晕2例，恶心、干呕1例，不良反应发生率为7.5%；NICM组患者中发生咳嗽2例，头晕1例，不良反应发生率为7.5%。两组患者治疗期间不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.000，P=1.000）。两组患者出现的不良反应通过调整利尿剂和降压药物用量、使用护胃药物及对症处理后症状改善，无一例患者因严重不良反应而终止治疗。

3 讨论

CHF主要病理改变为心脏长期泵血能力下降导致组织持续低灌注，进而出现乏力、呼吸困难、水肿等症状［6-7］。近年来随着医疗技术水平提高，CHF患者生活质量得到有效改善，但总体治疗效果并不令人满意［8-9］，因此寻找新的抗心力衰竭药物对进一步改善CHF患者生活质量具有重要意义。

沙库巴曲缬沙坦是一种治疗CHF的新型药物，是全球首个ARNI，其中脑啡肽酶属于中性肽链内切酶，能催化多种肽类降解［10］。PARADIGM-HF研究表明，ARNI可使不同临床阶段心力衰竭患者获益，包括减轻患者临床症状、增加患者体力、提高患者生存质量等［11］。《2017 ACC/AHA/HFSA心力衰竭管理指南》推荐LVEF≤35%的射血分数下降的心力衰竭（HFrEF）患者使用ARNI治疗，推荐所有NYHA分级Ⅱ～Ⅲ级、可耐受ACEI/ARB治疗的慢性症状性HFrEF患者更换为ARNI治疗（Ⅰ类推荐）［6］。《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》［1］中也将ARNI作为心力衰竭药物治疗的Ⅰ类推荐。

本研究结果显示，ICM组患者采用沙库巴曲缬沙坦最佳推荐剂量（200 mg/次、2次/d）者占40%，NICM组患者占35%，较既往研究报道的沙库巴曲缬沙坦用药剂量偏低［12-13］。本研究结果显示，NICM组患者治疗后6MWD长于ICM组，血清NT-proBNP水平低于ICM组；治疗后两组患者6MWD长于治疗前，血清NT-proBNP水平低于治疗前，提示与ICM患者相比，沙库巴曲缬沙坦能更有效地改善NICM患者心功能，但具体机制尚不明确，可能如下：（1）ICM特别是心肌梗死患者梗死部位心肌坏死，心室壁节段性运动障碍，此外缺血心肌顿抑还可引起心肌收缩功能异常，加剧心肌缺血［14］；（2）NICM患者心肌损伤、心肌纤维化程度较ICM患者轻［15］。既往研究表明，沙库巴曲缬沙坦可逆转心力衰竭患者心室重塑，促使心脏收缩同步化，增加心输出量［16-17］。但本研究结果显示，两组患者治疗前后LVEDd、LVEF比较无统计学差异，提示沙库巴曲缬沙坦对ICM和NICM患者心脏结构的影响相似，分析原因可能与本研究入选患者病程较短，尚无明显心室重构现象有关［18-19］。本研究结果还显示，两组患者治疗期间出现头晕、恶心、干呕、咳嗽等不良反应，但通过调整利尿剂和降压药物用量、使用护胃药物及对症处理后症状均改善，提示沙库巴曲缬沙坦治疗ICM和NICM患者的安全性均较高。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦对ICM和NICM患者心脏结构的影响相似，用药安全性较高；但与ICM患者相比，沙库巴曲缬沙坦能更有效地改善NICM患者心功能。但本研究样本量较小，随访时间较短，因此沙库巴曲缬沙坦治疗ICM和NICM患者的远期临床疗效及对心脏重构的影响仍有待进一步探究。