907例精神病住院患者抗精神病药物超说明书用药调查

武孟丽

超说明书用药(off-label use)系指临床药品的实际使用与药品说明书中界定不同的情况，又称超范围用药，包括超适应证用药、超患者人群用药、超剂量用药等情形。由于药品说明书严重滞后于医学发展，超说明书用药在临床各科广泛存在。在北京大学人民医院儿科门诊超说明书用药的调查与分析中，共抽取755张处方，分析1 044条用药记录，超说明书用药率为38.15%[1]。在精神科，超说明书用药同样普遍存在。2007财年美国退伍军人事务部医疗保健系统中，有279 778名患者接受了抗精神病药物的治疗，其中60.2%的患者存在着超说明书使用情况；超说明书用药的精神障碍诊断有创伤后应激障碍(PTSD)41.8%，轻性抑郁障碍39.5%，重性抑郁障碍23.4%，焦虑障碍20.0%，酒精滥用和依赖15.1%，药物滥用和依赖12.6%。在超说明书使用的药物中，喹硫平占比43%，利培酮21%，典型抗精神病药20%，奥氮平7.5%[2]。来自于丹麦的儿童和青少年药品使用登记册显示，186 831张处方中，有88%的处方存在超说明书用药[3]。近年，德国儿科精神病门诊患者抗精神病药的超说明书使用率也有大幅度增加，从61.0%增长到69.5%[5]。国内，包文斌[4]随机抽取了2017 年上半年的5 000张精神科门诊处方，超说明书用药处方632张，占比12.64%，其中最常见的形式是超适应证用药。还有一项对广州医科大学附属脑科医院的回顾性研究，抽取了2013年1月1日～2016年1月1日期间儿童及青少年门诊29 326例电子药物处方，依据国家食品药品监督管理局(CFDA)批准的药品说明书进行判断，儿童青少年抗精神病药的超说明书使用分别为奥氮平24.42%，喹硫平15.93%，阿立哌唑13.56%，氨磺必利7.40%，吡啶酮5.80%，齐拉西酮5.02%和哌罗匹隆1.99%[5]。

精神疾病多属于慢性疾病，需长期系统治疗，其治疗方案多来自于急性期的住院治疗方案，上述研究对象多为门诊患者，而国内外尚缺乏住院精神病患者抗精神病药物的超说明书用药调查。因此，本研究以精神病专科医疗机构的精神病住院患者为研究对象，采用病历资料回顾性调查的方法，分析抗精神病药物超说明书用药的状况及其合理性，以期了解中国精神医疗机构抗精神病药的超说明书用药现况，为制订《中国精神科超说明书用药专家共识》提供基础数据。

1 对象与方法

1.1 对象 以济宁市精神病防治院2017年出院的精神障碍住院患者为研究对象。入组标准：(1)出院诊断符合国际疾病分类第10版(ICD-10)精神与行为障碍分类诊断标准；(2)出院时间为2017年1月1日～12月31日；(3)住院期间使用了抗精神病药。排除标准：(1)住院时间<3 d，或>180 d；(2)住院期间死亡；(3)住院期间因治疗需要而出院/转院到非精神病医院(非精神科科室)以治疗非精神疾病；(4)住院期间未用抗精神病药物。采用分层整群抽样的方法选择调查样本。具体步骤：(1)将2017年出院的精神疾病患者按照出院时间分成六层，每层两个月；(2)在每层中采用随机数字表随机选择1周的出院患者作为筛查样本；(3)在筛查样本中符合入组标准和不符合排除标准者作为本次调查的样本；(4)研究期间住院次数超过1次，且被2次或以上抽中者，以首次抽样的住院病历为准。本调查经过研究单位伦理委员会的审查同意。

调查共筛查样本1 362例，符合入组标准(1)、(2)和不符合排除标准者1 068例，使用了抗精神病药物者907例。其中男420例(46.3%)，女487例(53.7%)，年龄8～84岁，平均年龄(41.40±15.75)岁。婚姻状况：已婚599例(66.0%)，未婚223例(24.6%)，离异57例(6.3%)，丧偶28例(3.1%)； 受教育程度：文盲101例(11.1%)，小学204例(22.5%)，初中327例(36.1%)，高中/中专/技校173例(19.1%)，大专49例(5.4%)，大学或以上53例(5.8%)； 民族：汉族900例(99.2%)，少数民族7例(0.8%)； 职业：农业生产人员581例(64.1%)，生产运输人员27例(3.0%)，商业服务个体18例(2.0%)，专业技术人员62例(6.8%)，公务员6例(0.7%)，学生76例(8.4%)，离退休人员39例(4.3%)，无业/待业人员98例(10.8%)。住院天数3～178 d，平均住院天数(43.08±31.38)d。病程0.01～55.00年，平均病程(8.85±10.23)年。首发者259例(28.6%)，再发者648例(71.4%)。 既往诊疗者713例(78.6%)，未诊疗者194例(21.4%)。入院前1个月服药：规律服药者176例(19.4%)，断续服药者135例(14.9%)，未服药者455例(50.2%)，不详者141例(15.5%)。

1.2 方法

1.2.1 调查工具 《住院精神障碍患者所用精神药物超说明书用药调查表》为自编，内容包括患者一般人口学特征、疾病相关信息、住院期间抗精神病药物使用信息等。疾病相关信息包括：出院精神疾病诊断、发病年龄、病程、本院住院次数(包括本次住院)、既往住院次数、既往服用情况、家族史、躯体疾病诊断等；抗精神病药物使用信息包括：抗精神病药物应用的名称(通用名)、用药目的、每种药物的首末次用药日期、初次用药剂量、最大服用剂量及日期、用药时间最长的药物剂量及时间等。

1.2.2 调查方法 采用调查单位电子病历系统，用随机的方法选取1周的出院患者为筛查样本，对筛查样本中的每一位精神病患者的信息依据《住院精神病患者所用精神药物超说明书用药调查表》逐一进行采集，采集后将患者的信息逐一输入SPSS系统以便分析。

符合入组标准和排除标准的907例患者的精神科疾病诊断名称共计54种，为便于统计分析，依据ICD-10精神与行为障碍分类和临床用药的相似程度，将上述诊断分为9类：精神分裂症及其他精神病性障碍、抑郁障碍、双相情感障碍(包括单相躁狂、双相躁狂和双相混合状态)、双相抑郁障碍、轻性精神疾病(主要系指神经症性障碍、躯体形式障碍及应激相关障碍等，如焦虑障碍、强迫症、失眠症、躯体化障碍等)、分离和转换性障碍、脑器质性精神障碍(包括痴呆、癫痫所致精神障碍、脑血管病所致精神障碍、脑外伤所致精神障碍、酒精所致精神障碍、苯丙胺所致精神障碍、精神发育迟滞等)、儿童青少年精神障碍(包括儿童青少年情绪障碍、儿童精神分裂症、抽动症、注意缺陷多动综合征等)及其他精神障碍。

1.2.3 超说明书用药的判定 判定依据是CFDA批准的药品说明书。判定方法是依据药品说明书对患者使用的每一种抗精神病药物是否属于超适应证用药、超人群用药、超剂量用药逐一进行判定。如果患者使用的抗精神病药任何一种方式被判定为超说明书用药，则该患者就为超说明书用药。如氨磺必利用于10岁的分离性障碍患者，即属于超适应证用药，也属于超人群用药，计算总超说明书用药时算为1例患者。

超说明书判定的一般说明：(1)说明书中的有关描述如“儿童和青少年的安全性和有效性尚未进行评价”“对于15岁以下儿童尚缺乏足够的临床经验”“尚无在18岁以下人群中的研究情况”“孕妇利大于弊时可以使用”“谨慎使用”等视为可以使用；(2)“禁用”“不推荐使用”“不适合”等都判定为超说明书用药；(3)“严重肝功能不全”“肾功能不全”“未经治疗的窄角型青光眼患者”等均视为不存在此种情况。本调查中的女性都视为非孕妇和非哺乳期女性。

2 结果

2.1 超说明书用药率调查样本 抗精神病药物总体超说明书用药率为50.6%，其中超适应证用药率为48.3%，超剂量用药率为2.1%，超人群用药率仅为0.2%。见表1。超人群用药有2例，为氨磺必利分别用在了13岁和17岁两例患者。发生的19例超剂量用药药物是奥氮平，超剂量使用范围22.5～30.0 mg。

表1 男女患者超说明书用药类型[n(%)]

2.2 不同疾病诊断 住院患者超适应证用药情况在各精神科诊断中，除精神分裂症住院患者不存在抗精神病药超适应证用药和双相情感障碍超适应证用药率为12.4%外，其他诊断患者的超适应证用药几乎100%存在，如抑郁障碍、双相抑郁、轻性精神疾病、分离和转换障碍、儿童青少年精神病及其他精神障碍的患者，抗精神病药超说明书使用率100%，脑器质性疾病超说明书使用率为98.3%。见表2。

表2 不同疾病诊断住院患者超适应证用药情况

2.3 不同抗精神病药超适应证使用情况 907例抗精神病药使用患者共使用了14种抗精神病药物，排在前6位的依次是奥氮平533例，氟哌啶醇290例，利培酮255例，喹硫平172例，氯氮平88例，阿立哌唑73例，其超适应证使用率依次是50.3%、15.9%、17.6%、54.7%、4.5%和30.1%。见表3。

表3 使用前6位的抗精神病药的超适应证使用情况

3 讨论

抗精神病药物(antipsychotic drugs)是指主要用于治疗精神分裂症、躁狂发作和其他具有精神病性症状的精神障碍的药物，在临床上使用广泛。本调查共抽取了907例抗精神病药使用患者，其中抗精神病药说明书外用法459例(50.6%)，说明书用法448例(49.4%)，其中超适应证用药438例(48.3%)，超人群用药2例(0.2%)，超剂量用药19例(2.1%)，由此可见，超适应证用药是抗精神病药物主要的超说明书用药形式。在2007年对美国1996～2003年成人门诊就诊的一项研究中，4 770万次就诊涉及精神疾病，3 000万次就诊涉及抗精神病药或非典型抗精神病药(AAP)。在那些单独服用AAP的患者中，33%被诊断患有精神分裂症，35%患有抑郁症，22%患有双相情感障碍，13%患有焦虑障碍，2%患有痴呆症，8%被诊断患有其他诊断[6]。由此可见超适应证用药的普遍性。本研究中的抗精神病药100%被用于治疗精神分裂症，98.1%用于双相情感障碍，65.8%用于抑郁症，76.8%用于双相抑郁，64.6%用于轻性精神疾病，100%用于分离转换障碍，82.2%用于脑器质性障碍，61.5%用于儿童精神病，33.3%用于其他疾病，同上述研究结果。

在临床实践中，抗精神病药物的超适应证用药无法避免，其缘由是我国对于酒精使用和依赖所致精神障碍、分离转换性障碍、躯体化障碍、儿童孤独症等诊断无相应适应证的药物，包括药物的联合用药，在我国药物说明书中也没有明确的说明。在美国抗精神病药物的适应证则比较广泛，药物与食品监督管理局(FDA)已经批准某些抗精神病药用于除精神分裂症、双相情感障碍外的帕金森病所致精神疾病、儿童孤独症的易激惹与攻击自伤行为、6岁或13岁以上的精神分裂症或双相情感障碍等[7]。此外，国外的抗精神病药超说明书用药主要表现为将抗精神病药(如利培酮、奥氮平、喹硫平等)用于治疗焦虑障碍、脑器质性障碍、强迫症、人格障碍、PTSD、注意障碍、破坏性行为障碍等[7～10]。喹硫平和阿立哌唑与抗抑郁药联合使用也已获得FDA批准用于抗抑郁单药治疗的重度抑郁症[11]。我国批准的抗精神病药适应证大多仅为精神分裂症，少数药物有躁狂发作(如利培酮、奥氮平、氯氮平、氟哌啶醇、氯丙嗪和喹硫平)，极少数可以治疗脑器质性精神障碍和老年性精神病障碍(如奋乃静、氟哌啶醇片)、还有的仅适用于精神分裂症急性激越状态(如齐拉西酮注射液)。说明我国抗精神病药物的适应证远少于国外的相关产品。有研究表明，阿立哌唑对儿童和成人的抽动秽语综合征治疗有效[12,13]；一项喹硫平辅助治疗难治性抑郁症的研究表明，喹硫平和其他抗抑郁药联用能增效治疗难治性抑郁症[14]。所以，我国对没有适应证的药物的诊断及难治性疾病只能选择超适应证用药。有时会利用药物的不良反应来处理临床上面临的实际问题，如利用奥氮平、喹硫平、曲唑酮等药物的镇静作用，来处理精神科患者的失眠问题。由此可见，我国药物说明书更新的滞后限制了临床实践的科学用药，因此如果过分强调按照说明书使用则将阻碍临床实践的开展。在临床超说明书用药是不可避免的，因此要尊重临床实践循证医学的证据，接受超说明书用药的合理性。

本研究中抗精神病药使用排在前6位的超适应证使用情况分别为奥氮平50.3%、氟哌啶醇15.9%、利培酮17.6%、喹硫平54.7%、氯氮平4.5%、阿立哌唑30.1%。这与张云淑等[15]对2006年精神处方的调查存在显著区别。而2007财年，使用美国军人健康管理系统的一项研究，抗精神病药超说明书用药的处方中，喹硫平占43%、利培酮占21%、典型抗精神病药占20%、奥氮平占7.5%[2]。这可能与医院药房所购入的抗精神病药种类有关，也可能与医药企业宣传促销有关或者与药品的价格存在关系。由于药占比的严格控制，医师更倾向于价格低廉效果相当的抗精神病药，这也促使了价格相对低廉的抗精神病药的超说明书使用。