安非他酮联合纳曲酮戒烟和减肥时对精神分裂症患者症状的影响及安全性*

许春丽 杜 江2 吕雪婵2 何益群

精神分裂症患者的吸烟率远高于一般人群，从58%～90%[1]不等，并且较常人更难戒烟。最近一项普通人群的荟萃分析表明，人们在戒烟后的12个月内体质量通常会获得4.67公斤(95%CI：3.96～5.38)的增加[3]，这可能与烟草戒断后的不良反应有关。安非他酮是一种多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，具有安全性好，不良反应轻的特点，是目前协助戒烟的药物干预措施之一[2，3]。 纳曲酮作为阿片受体拮抗剂可能通过影响阿片通路及中脑多巴胺的奖赏通路[4]，达到抑制食欲、控制体质量的目的。有文献报道[5]，安非他酮联合纳曲酮治疗在精神分裂症患者中耐受性良好，不会加重患者的精神症状。本研究旨在了解安非他酮联合纳曲酮用于戒烟和减肥时对精神分裂症患者精神症状的影响及两种药物联用的安全性。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2016年4月～2017年12月在上海市精神卫生中心及新乡医学院第二附属医院住院的男性精神分裂症患者。入组标准：(1)根据国际疾病分类第10版(ICD-10)诊断为精神分裂症；(2)年龄18～65岁；(3)规律服用抗精神病药物治疗>1个月；(4)烟草使用至少10根/天，总使用年限>1年；(5)体质量指数(BMI)根据中国人群中肥胖的标准≥24[9]。排除标准：(1)暴食或有其他进食障碍者；(2)目前正在服用减肥药物；(3)除尼古丁和咖啡因外，还有其他物质成瘾；(4)有癫痫病史，或其他严重躯体疾病；(5)治疗依从性差或服药欠规律者；(6)备育期间的男性。 共纳入符合标准的男性精神分裂症患者42例，脱落3例，脱落原因均为出院后失访。最终共39例患者(其中研究组20例，对照组19例)完成12周试验并纳入最终统计分析。研究组患者平均年龄(44.45±12.94)岁，BMI为(27.02±2.57)kg/m2，平均病程(20.59±11.85)年，规律吸烟年限(20.50±11.51)年；对照组患者平均年龄(42.74±15.29)岁，BMI为(27.69±3.35)kg/m2，平均病程(18.42±11.48)年，规律吸烟年限(20.89±13.29)年。两组患者之间的年龄、BMI、病程、规律吸烟年限方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究方案得到上海市精神卫生中心及河南省精神病医院伦理委员会批准。所有入组患者及其监护人均在充分知情后签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 用药方法 将符合纳入标准的男性精神分裂症患者按照随机数字表法分为研究组和对照组，两组患者均接受对精神分裂症的常规药物治疗和心理治疗。研究组患者给予安非他酮(片剂)联合纳曲酮(片剂)药物治疗，在治疗后第1、2周服用纳曲酮15 mg/d，安非他酮150 mg/d，每日1次；治疗后第3周起服用纳曲酮25 mg/d，安非他酮300 mg/d，分2次服用，间隔大于8 h；对照组患者给予由淀粉制成的与安非他酮和纳曲酮相同剂量及剂型的模拟片，疗程均为12周。药物的分发由不知晓分组情况的工作人员进行。剂量的选择是根据研究(Anderson JW等[6]， Greenway FL等[7])报道的各种剂量策略的有效性和不良反应来确定的。

1.2.2 安全性评估 于治疗前及治疗后第4、12周末进行随访评估、检测。评估内容包括抑郁自评量表(SDS)、焦虑自评量表(SAS)、阳性和阴性综合征量表(PANSS)及临床总体印象量表(CGI-S)，并对谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、Y-谷氨酰转肽酶(Y-GT)、肌酐(CR)、尿素(BUN)、甘油三酯(TG)及空腹血糖(GLU)进行测定。SDS：含有20个项目，分为4级评分的自评量表，能直观地反映抑郁患者的主观感受；SAS：由Zung于1971年编制而成的，与SDS相似，它也是一个含有20个项目，分为4级评分的自评量表，用于反映焦虑患者的主观感受；PANSS：主要包括阳性症状量表(7个条目)、阴性症状量表(7个条目)和一般精神病理量表(16个条目)，共30个条目，评分为1～7分共7级，用于评定精神分裂症患者的病情严重程度和疗效；CGI：有三项评定指标：严重度、改善度和有效性，由美国国立精神卫生研究所创建，运用于早期临床药物评估单位，主要用来全面评估患者在某个时间里症状、行为和疾病对功能的影响。本研究仅评定严重性指标。SDS、SAS量表评定由患者本人根据自己的主观感受完成，PANSS和CGI-S量表由不知晓患者分组情况的精神科医生进行评定。实验室分析：由上海市精神卫生中心生物化学实验室和河南省精神病医院检验室完成ALT、AST、Y-GT、CR、BUN、TG及GLU的测定。

1.2.3 统计学方法 所有数据采用SPSS 20.0统计软件处理。检验方法采用独立样本t检验，重复测量设计的方差分析，检验水准α为0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 两组治疗前后生化指标测量值比较 两组患者治疗前后 ALT、AST、Y-GT、CR、BUN、TG和GLU比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后生化指标测量值比较

2.2 两组治疗前后各量表评分比较 经重复测量方差分析，两组患者的SAS评分、PANSS总分及阳性症状量表、一般精神病理分、CGI-S评分的时间主效应差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前后两组患者SAS评分、PANSS总分及阳性症状量表评分、一般精神病理分、CGI-S评分的时间与分组无交互效应(P>0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后各量表评分比较

注：F1、P1为随时间的变化两组患者各量表得分变化情况对应的方差值、概率，F2、P2为各量表评分的变化趋势对应的方差值、概率

3 讨论

吸烟是导致精神分裂症患者死亡率升高的危险因素之一[8]。 同时，烟草戒断后引起的体质量增加是困扰临床研究的另一难题。安非他酮是一种去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂，作为一种有效的抗抑郁剂的同时也可作为戒烟的辅助药物[9]。Contrave(安非他酮/纳曲酮的合剂)是美国食品和药物管理局(FDA)批准用于慢性体质量管理的药物之一。本试验采用随机、双盲、安慰剂对照研究的方法，了解安非他酮联合纳曲酮用于戒烟和减肥时对精神分裂症患者精神症状的影响及药物使用的安全性。

由Orexigen报道的关于Contrave的一项多中心随机双盲安慰剂对照研究显示，根据SDS总分的变化评估，安非他酮和纳曲酮的组合较单药或安慰剂相比并没有增加抑郁症状或自杀症状的报道，也没有加重患者精神症状的报道[5]。另外，George TP等[10]对32例精神分裂症或分裂情感障碍的尼古丁依赖患者进行了一项为期10周的安非他酮与安慰剂的随机试验，观察药物对患者精神症状的影响。结果显示安非他酮不会加重患者的阳性精神症状，并且对阴性症状有改善。本研究结果与上述相一致。本研究显示：随时间的变化，两组患者在治疗前后SDS、SAS、PANSS总分及各分量表评分、CGI-S评分比较差异无统计学意义，且总体得分情况呈下降趋势。疗效分析显示在安非他酮联合纳曲酮使用的过程当中并未影响到抗精神病药物治疗的临床疗效，对患者的精神症状无明显的影响，并且两种药物联用作用于精神分裂症患者并未出现有明显临床意义的生化指标的改变。安非他酮/纳曲酮组合常见的不良反应有恶心、呕吐、便秘、头痛、头晕和失眠[11]，其中恶心是报道最多的不良事件[12]，但大多程度较轻且患者能够耐受。另有研究报道[13]，安非他酮可能会增加心率和血压，并可能导致心血管事件。但没有证据表明使用戒烟药物疗法增加了治疗期间或之后严重心血管不良事件的风险[14]。本研究未对相关方面的不良反应进行有效评估，如果完善药物试验安全性的评估工具，延长药物治疗时间或停药的观察时间，可以更进一步地了解安非他酮/纳曲酮组合用药的安全性。

迄今为止，烟草依赖和肥胖仍是精神分裂症患者面临的两大临床挑战。 欧洲精神病学协会的一项报告指出，目前的戒烟治疗是有用的，但对精神分裂症患者来说并不是非常有效[15]，因此找到安全、有效的能同时解决这两个问题的新策略将具有很大的临床意义和公共健康意义。本研究的不足之处在于研究样本量小，服药周期短，用于药物安全性的评估工具不够全面。未来的研究期望通过进一步扩大样本量，延长服药周期，完善试验评估工具，加强后期随访，以进一步探索安非他酮联合纳曲酮治疗对患者精神症状的影响及药物使用的安全性。