结节性硬化症一家系的临床表现与遗传学分析☆

赵旭霞 高立 史明

结节性硬化症（tuberous sclerosis，TSC）是一种以皮肤皮脂腺瘤、癫痫发作和精神发育迟滞为主要临床特征的遗传性疾病，发病率为1/10000～1/6000[1]。该疾病于1880年，由法国神经病学家Desire-Magloire Bourneville首次报告并命名。TSC是一种常染色体显性遗传为主的遗传病，是由于TSC1或者TSC2基因突变引起，但也可见不少散发型病例。有文献报告，60%为散发病例，40%有TSC家族史[2]。TSC患者临床可见皮肤、精神系统、心脏、肾脏及其他脏器不同程度损害，多数患者以癫痫首发就诊，癫痫发作出现年龄越小越易出现精神发育迟滞，多易误诊为原发性癫痫。本文报告一家系13名成员5例TSC患者的临床表现，并分析遗传学特点，为基层医院早诊断和早防治TSC提供参考。

1 临床资料

一名45岁男性患者（先证者）主因“发作性精神异常，伴腹胀、腹痛10余年”，于 2018年3月 10日收入甘肃平凉天泰医院，因符合2012年第2届国际TSC共识 （修订版）诊断标准[3-4]（具体如下），所以继续追踪该家系其他12名成员，发现该家系共有5名成员（男3例，女 2例，年龄14～70岁）均符合国际TSC共识诊断标准[3-4]。对该家系13名成员进行遗传性分析，并绘制遗传家系图谱。经患者及家属同意，详细记录5例TSC患者的病史、皮肤改变、内科和专科体格检查结果。其中先证者、先证者小儿子和大儿子，3例患者同意行头颅CT、胸腹部影像学、脑电图检查。先证者同意留血液样品，送北京藤锦医药科技有限公司行TSC基因检测。

本家系3代13名成员的遗传家系图谱见图1。虽然约2/3的TSC系散发性TSC基因变异所致，但仍有约1/3呈常染色体显性遗传，以50%或100%传给下一代，以25%或50%的概率传给第二代，男女的病概率相等。本TSC家系中，突变基因可能来源于先证者母亲（Ⅰ2），其以50%概率遗传给先证者（Ⅱ1）和先证者妹妹（Ⅱ6），先证者以50%概率传给其两个儿子（Ⅲ1和Ⅲ2）。5例TSC患者的临床资料如下。

图1 本结节性硬化症家系图谱

例1：先证者（Ⅱ1），男，45岁。既往有癫痫发作，首次发作约10岁，未予药物治疗，近3年经积极抗癫痫治疗（丙戊酸钠0.3 g，每天2次）后再无发作。患者近10年逐渐出现精神障碍，发作时胡言乱语，有暴力行为。查体：颜面部可见粟粒样红色丘疹（图2A），腹部膨隆，呈蛙状腹；腹壁硬，肝、脾肋下未触及；肾脏增大，可触及表面硬，凸凹不平。辅助检查：头颅CT：双侧侧脑室旁多发性异常钙化斑点（图3A）。腹部MRI提示双肾改变，符合错构瘤；肝内多发实性结节（图3D）。胸部影像学检查提示双肺多发斑点影（钙化灶）（图3E），右肺下叶后基底段多发肺大泡。基因检查发现：TSC1基因 13号外显子，TSC2基因 4、6、27号外显子具有基因突变。

图2 患者皮肤损害 A～C分别显示例1、例2、例3患者面部的皮脂腺瘤；D示例2患者躯干部的鲨鱼皮样斑；E示例2患者足趾部的纤维瘤

例2：先证者儿子（Ⅲ1），男，20岁。于 4岁时出现晕倒，伴双上肢抽搐，持续时间约1 min，当地给予抗癫痫治疗，之后近10年未发作，目前已自行停药。该患者智力无明显减退，初中毕业，现已参加工作。查体：颜面部可见散在红色斑丘疹，鼻翼两侧、下颌部为著（图2C）；右侧躯干部皮肤可见约20～40 cm淡棕色鲨鱼皮样斑，增厚粗糙，稍高出正常皮肤（图2D）。右脚趾甲床下纤维瘤，自趾甲沟处长出，破坏指甲正常结构（图2E）。头颅CT：侧脑室旁多发性异常结节样钙化灶（图3B）。

例3：先证者儿子（Ⅲ2），男，14岁。患者于 1周岁在一次感冒发热后出现四肢抽搐，当地诊所诊断为 “高热惊厥”，给予汤药等治疗（具体用药不详），效果不佳。之后，患者抽搐症状频繁发作，每次发作持续时间逐渐延长。4岁时患者再次抽搐，伴意识丧失，双眼向右上方凝视，身体向右旋转，持续约1 min后自行缓解，就诊于平凉市人民医院，诊断“癫痫”，给予口服药物治疗（具体用药不详），以上症状略有好转，之后家属自行停药，停药后仍有间断抽搐。患者精神发育迟滞，2岁行走，7周岁时才方可说出三字以上句子，注意力不集中，记忆力较同龄儿童底下，好动，易激惹。近3年患者智力明显减退，抽搐较前频繁，表现为意识丧失，全身肌肉痉挛，持续时间约5 min，当地医院给予口服丙戊酸钠（0.25 g，每天 2次）、茴拉西坦（50 mg，每天3次），治疗有效。查体：颜面部红色小丘疹，突出皮肤，双侧面颊和鼻翼两侧为著（图2C），智力较同龄儿童低下。脑电图提示背景活动频率变慢、右侧Rolando区棘波、尖波频繁发放。头颅CT：双侧侧脑室体部及颞角内沿脑室壁室管膜异常钙化灶（图3C）。

图3 患者影像学变化 A～C：例1、例 2、例3患者头颅 CT显示颅内异常钙化灶；D：例1患者腹部MRI显示双肾和肝脏多发性结节改变；E：例1患者胸部MRI显示双肺多发性钙化灶

例4：先证者母亲（Ⅰ2），女，70岁。既往体健，无癫痫病史。查体：鼻翼两侧可见数个米粒大小红色丘疹。

例5：先证者妹妹（Ⅱ6），女，43岁。既往体健，无癫痫病史，智力正常，现已婚，育有2个健康男孩。查体：两侧面颊及鼻翼旁可见少量散在粟粒样丘疹。

通过对该家族5例患者临床资料的分析，发现TSC损伤可累及全身多个系统。临床表型具有高度异质性，即来自同一家族系，其临床表型也存在显著的差异。部分临床表现可能亦与性别、年龄相关[5]，5例TSC患病者均有不同程度皮肤损害，表现为颜面部皮脂腺瘤，个别患者躯干部出现鲨鱼皮样斑，皮肤损害亦可累及足趾部皮肤，形成趾甲床下纤维瘤，亦Koenen肿瘤。其中，男性患者皮损较为严重，女性患病者仅有颜面部皮脂腺瘤。TSC可导致多种类型的癫痫发作，包括局灶性或全面性发作类型，同一患者也可表现出不同的发作类型，并随年龄的增长而变化[6]。该家系患病者中，3例有癫痫发作史，主要表现为全面性发作。2例伴有精神发育异常，癫痫发作出现的年龄越小越易出现精神发育迟滞情况。1例伴有腹胀、腹痛，提示随年龄增长TSC病变可累及多个脏器包括消化系统，逐渐出现消化系统损害症状。头颅CT提示：有资料的例1～3患者颅内均出现多发性异常钙化灶。脑电图提示：例3背景活动频率变慢、全头区棘波、尖波频繁发放。另外，2例患者的超声和影像学提示双肺多发性钙化灶、肝内多发性结节灶、错构瘤等。先证者进行基因检测，发现TSC1基因中13号外显子、TSC2基因中 4号、6号、27号 3个外显子发生基因突变。

2 讨论

TSC是一种常染色体显性遗传神经皮肤综合征，致病基因TSC1和TSC2分别位于染色体 9q34和 16q13.3[5]，编码 hamartin和tuberin蛋白。生理情况下，hamartin和tuberin形成复合物可激活GTP酶，从而抑制mTOR通路，以调控细胞的增殖和分化[7-8]。TSC基因突变会影响hamartin-tuberin复合物形成，使mTOR过度激活，导致细胞异常增殖，引起瘤样改变。TSC典型的“三联症”：皮脂腺瘤（病理已证实为血管纤维瘤）、癫痫发作和精神发育迟滞，均可能与细胞异常增殖密切相关。本例TSC家系5例患者中，均具有皮脂腺瘤等皮肤损害，3例有癫痫发作、2例有精神发育迟滞、2例有肝肾功损害。其中先证者（例1）和其两个儿子（例2和例3）均是以癫痫发作前来就诊，早期仅给予抗癫痫等对症治疗。面部和身体皮脂腺瘤虽然在TSC最为常见，但常常无特殊不适，易忽视。然而癫痫发作常为该病就诊的主要原因，多易误诊为癫痫，且随着年龄及病情发展，癫痫发作常表现出不同的类型，常规抗癫痫药物难以达到较好的效果，部分可发展成难治性癫痫，成为TSC患者死亡的主要原因之一。因此，提高对TSC的全面认识，对早诊断、防误诊、早防治TSC具有重要的意义

在本例TSC家系的5例患者中，尽管均有皮肤损害的表型，但其他临床症状的严重程度各有不同：其中两名女性患者（Ⅰ2和Ⅱ6）症状最为轻微，仅有轻度皮肤损害；先证者（Ⅱ1）和其小儿子（Ⅲ2）临床症状最为明显和典型；其大儿子（Ⅲ1）虽亦有癫痫发作表型，但总体临床症状不严重。这种TSC临床表现的差异性（表型异质性）在以往研究中已有报告[9]，即来自同一家系、具有相同TSC基因突变类型、相似遗传方式和环境因素的成员，其临床表型也可能存在显著的差异，即便是单卵双生亦可能表现出不同的临床表型。

由于家庭经济原因，本研究中仅先证者同意进行TSC基因检测，结果发现先证者TSC1基因的13号外显子和TSC2基因的4、6、27号外显子发生基因突变。经查阅国内外文献，尚未发现TSC1和TSC2基因同时发生突变的报告。由于缺乏本家系其他成员TSC基因检测的资料，我们尚不能确定目前检测的这4个突变均为致病性突变。但从先证者有癫痫发作、精神智能障碍等临床表现分析，TSC2基因存在致病性突变的可能性较大，因为多项研究发现TSC2基因突变时，出现脑部认知损害的发生率更高、癫痫首发年龄更小、智商更低、结节更多等[10-12]。另外，本研究中先证者TSC基因突变的位点也与以往报道也不尽相同。黄国强等[13]分析了国内 163例 TSC患者的基因突变，发现TSC1基因突变主要位于第 15、21、18号外显子，而TSC2突变主要位于第33、37、40号外显子。这可能是TSC基因突变多为自发性，目前尚无明确热点突变的一种现象。

目前除了对症处理，尚缺乏有效的TSC治疗手段。有研究显示，mTOR蛋白抑制剂，如雷帕霉素（西罗莫司），可显著缩小室管膜下巨细胞型星型细胞瘤的体积[14]。依维莫司是西罗莫司衍生物，水溶性较强，口服生物利用度高，可显著减少TSC相关的难治性癫痫[15-18]，目前已被美国FDA批准专门用于治疗2岁及以上TSC相关部分性癫痫的药物。另外，外科手术方法目前正逐步用于TSC的治疗，特别是针对TSC相关的难治性癫痫。通过颅内脑电图监测技术，定位TSC患者脑内致痫的钙化结节，经外科手术切除或镭射/热凝消融术消除致痫结节，从而可减少甚至控制抽搐的发作[19-20]。

总之，TSC临床表现具有高度异质性，易误诊、漏诊、延误治疗，预后较差，严重影响生活质量，在患病家族中发病率极高。对以皮肤损害合并神经系统表现的患者应详细询问家族史，以做到早发现、早诊断。目前已有研究证实，TSC发病早期即给予治，可明显改善患者临床症状、改善预后、降低病死率[21-22]。另外，对患病者做好婚前教育尤为重要，其次应该做好胎前检查，结合基因检查，选择孕育健康的胎儿，以减轻患病家族生活负担，提高生活质量。