双相Ⅰ型障碍不同疾病状态认知功能与氧化应激相关分析☆

杨婵娟 张婵娟 张晓菲 成雄超 林鄞 邓文皓 曹莉萍

研究发现，心境障碍患者无论急性期还是缓解期均存在认知功能障碍[1-2]。氧化应激在双相障碍的发病机制中起着重要作用[3]。既往研究提出，氧化应激与双相障碍有关，包括结构性大脑变化、认知功能障碍和心理社会功能减退等方面[4]。自由基不仅参与细胞的正常衰老，而且与某些神经退行性疾病的发生和发展有密切关系[5]；大脑内抗氧化物与氧自由基失衡可能导致认知功能下降[6]。人体中的抗氧化酶主要包括超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-PX）、 过氧化氢酶（catalase，CAT）等，既往多项研究发现双相障碍患者的抗氧化酶系统存在异常[7]。目前国内对于双相障碍患者认知功能与氧化应激的相关关系研究甚少，故本文采用横断面研究分析不同状态下的双相障碍患者认知功能与氧化应激的特点及其相关性。

1 对象与方法

1.1 研究对象双相障碍患者均来自2015年至2018年广州市惠爱医院住院部和门诊部。

双相稳定期组入组标准：①符合《美国精神障碍诊断与统计手册第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，Fourth Edition，DSM-Ⅳ）双相障碍诊断标准；②汉密尔顿抑郁量表 （Hamilton rating scale for depression，HAMD）评分＜7分；③贝克—拉范森躁狂量表 （Bech-Rafaelsen mania rating scale，BRMS）评分＜6 分；④稳定期≥3个月。排除标准：①患有脑器质性精神障碍者；②患有精神活性物质或非成瘾物质所致精神障碍者；③患有严重躯体疾病及精神发育迟滞者；④入组前1年内接受过电休克治疗。共入组83例患者。

双相躁狂期组入组标准：①符合DSM-Ⅳ双相障碍诊断标准；②BRMS评分＞6分；③HAMD评分＜7分。排除标准同双相稳定期组。共入组42例患者。

双相抑郁期组入组标准：①符合DSM-Ⅳ双相障碍诊断标准；②HAMD评分＞7分；③BRMS评分＜6分。排除标准同双相稳定期组。共入组21例患者。

对照组来自广州市惠爱医院的职工及其他单位员工、学生等。入组标准：①既往和目前均无精神障碍；②两系三代无精神疾病家族史。排除标准同双相稳定期组。共入组115名对照。

本研究方案已经通过广州市惠爱医院伦理委员会批准。患者本人或其法定监护人及正常对照均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 临床评估 患者入组时由具有一定资质的精神科医师采用DSM-Ⅳ轴Ⅰ障碍临床定式检查病人版（Structured Clinical Interview for DSM-Ⅳ Axis Ⅰ Disorders／Patient，SCID-I/P）确诊。 采集受试者社会人口学资料和临床资料，使用HAMD评估抑郁症状，BRMS评估躁狂症状等。所有量表评定均由2名经过一致性培训的精神科医师完成。

1.2.2 认知功能评估 认知功能评估采用中文版重复性神经心理测查系统 （repeatable battery for the assessment of neuropsychological status，RBANS），该系统分为即刻记忆、言语功能、视觉广度、注意、延时记忆等5个神经心理状态因子，包括12个分测验。每个因子分由所包含条目的原始分通过查表得到，RBANS总分由5个因子分值之和查表而得。分数越高，表明认知功能越好。该测验由2名精神科医师经一致性培训后完成。测评过程需用时 25～30 min。

1.2.3 血液样本采集及生化指标检测 所有受试者均禁食 8 h，于次日7：00-9：00抽取空腹外周静脉血5 mL，于非抗凝管中静置30 min，离心后取上清于-70℃保存。生化指标 SOD、GSH-PX、CAT、丙二醛（malonaldehyde，MDA）、一氧化氮（nitric oxide，NO）和总抗氧化能力（total antioxidant capacity，T-AOC）均采用试剂盒（南京建成生物工程研究所提供）进行测定，主要分析仪器为全自动多功能酶标仪（Thermo Labsystems Mulfiskan MK3），由熟练操作的专门技术人员完成，每例样本测定2次，2次测量误差小于3‰，结果取其平均值。

1.3 统计学方法使用SPSS 22.0分析数据。性别组间比较采用χ2检验；年龄、受教育年限、BMI、认知总分、GSH-PX呈正态分布，组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD检验；即刻记忆、言语功能、视觉广度、注意、延时记忆评分，以及 SOD、CAT、MDA、NO 和 T-AOC 水平呈偏态分布，用中位数（下四分位数，上四分位数）[M(QL，QU)]描述，各组间比较采用 Kruskal-WallisH检验，两两比较采用Mann-WhitneyU检验，Bonferroni法校正。本研究中各组间性别及年龄无差异，既往研究表明BMI对氧化应激有影响[8]，故采用控制BMI及受教育年限的偏相关分别分析双相躁狂期、抑郁期、稳定期组患者认知功能与氧化应激指标的相关关系。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 社会人口学资料4组性别（χ2=5.99，P=0.11）、年龄（F=1.13，P=0.33）差异无统计学意义。4组受教育年限 （F=23.28，P＜0.01）、BMI （F=8.23，P＜0.01）差异均具有统计学意义，其中双相躁狂期、稳定期、抑郁期组受教育年限均较对照组低，BMI均较对照组高（均P＜0.05），双相躁狂期组的受教育年限较稳定期组低（P＜0.05）。见表1。

表1 患者与对照的一般资料

2.2 认知功能4组即刻记忆 （χ2=42.83，P＜0.01）、视觉广度（χ2=24.37，P＜0.01）、言语功能（χ2=35.83，P＜0.01）、注意（χ2=78.15，P＜0.01）、延时记忆（χ2=53.79，P＜0.01）评分及认知总分（F=33.57，P＜0.01）差异均具有统计学意义。进一步两两比较，双相稳定期、躁狂期、抑郁期组的即刻记忆、言语功能、注意、延时记忆评分及总分均低于对照组（P＜0.01）；躁狂期、抑郁期组的视觉广度评分低于对照组（P＜0.05），注意评分与总分均低于稳定期组（P＜0.05）；抑郁期组的延时记忆评分低于稳定期组（P=0.04）。见表 2。

2.3 氧化应激指标水平4组 MDA （χ2=16.45，P＜0.01）、CAT （χ2=53.52，P＜0.01）、NO （χ2=33.31，P＜0.01）水平差异有统计学意义。进一步两两比较，躁狂期、抑郁期组的MDA水平高于稳定期组（均P＜0.05）；躁狂期、抑郁期、对照组NO水平高于稳定期组，CAT水平低于稳定期组 （均P＜0.05）。4组SOD （χ2=3.40，P=0.33）、GSH-PX （F=1.58，P=0.19）、T-AOC（χ2=1.34，P=0.72）水平差异无统计学意义。见表3。

表2 患者与对照的认知功能评分

表3 患者与对照的氧化应激指标水平

2.4 认知功能与氧化应激指标相关性双相稳定期组的视觉广度（r=-0.50，P=0.04）、注意（r=-0.67，P＜0.01）、 延时记忆 （r=-0.61，P=0.01）与GSH-PX均呈负相关；延时记忆与T-AOC呈负相关（r=-0.54，P=0.03）；双相躁狂期组的言语功能与 SOD 呈负相关（r=-0.46，P=0.01）；双相抑郁期组的即刻记忆与NO呈正相关 （r=0.61，P=0.02），延时记忆与 CAT呈正相关（r=0.67，P=0.01），言语功能（r=-0.76，P＜0.01）、认 知总 分（r=-0.59，P=0.03）与GSH-PX呈负相关。其他指标间相关无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

不少研究表明双相障碍患者的认知功能受损。既往研究也表明双相障碍患者存在能量代谢功能异常，氧化应激损伤机制可能是双相障碍患者一种生物学改变[9]。本研究从横断面分析不同疾病状态的双相障碍患者与正常对照之间认知功能及氧化应激生化因子水平的差异，并分析认知功能与氧化应激的相关性，试图了解氧化应激对双相障碍患者认知功能的影响。

本研究显示双相障碍患者的即刻记忆、言语功能、注意、延时记忆、认知总分均较对照组差，抑郁期患者的延时记忆较稳定期患者差，这与国内外多项研究结果一致[10-11]。躁狂期、抑郁期患者的注意评分与认知总分均较稳定期患者差，这与躁狂期患者随境转移以及抑郁期患者注意力不集中的特征有关。

本研究显示双相躁狂期、抑郁期患者的脂质过氧化物MDA及NO水平较稳定期患者高，可能的原因是双相障碍患者急性发作时氧化应激损伤较稳定期更严重，故氧化应激指标MDA、NO水平相应升高。但本研究显示双相稳定期患者的NO水平低于对照组，可能的原因是随着病情缓解，双相障碍稳定期患者氧化应激损伤逐渐减轻，NO水平也相应地逐渐下降，但为什么会低于正常对照，具体机制目前尚不明确，可能与本研究的样本量偏少有关。BERK等[12]亦认为双相障碍患者在不同的疾病阶段和疾病状态下抗氧化酶系和脂质过氧化物等氧化应激指标均出现改变；BROWN等[13]、ZHANG等[14]研究也发现双相障碍患者中脂质过氧化物水平、氮氧化生物标志物水平明显增加；YUMRU等[15]研究显示双相障碍患者在躁狂发作期间存在明显脂质过氧化现象。既往研究显示双相缓解期患者CAT活性高于双相躁狂期患者[16]，本研究结果显示双相稳定期患者的CAT水平高于双相躁狂期、抑郁期患者及对照组，可能的原因是双相稳定期患者抗氧化酶CAT水平代偿性增高。本研究并未发现双相躁狂期、抑郁期及稳定期患者与对照组SOD、GSH-PX及T-AOC水平有明显差异。RAFFA等[17]研究也显示双相障碍患者外周血谷胱甘肽过氧化物水平无明显升高；TUNCEL等[8]发现双相障碍患者躁狂期及抑郁期SOD和GSH-PX无显著差异；李烜等[18]研究也显示双相Ⅰ型障碍躁狂患者GSH-PX活性与正常对照组比较差异无统计学意义。本文的研究结果与这些文献相一致。但DE SOUSA等[19]研究显示双相障碍患者GSH-PX活性增加；MACHADO-VIEIRA等[20]也发现双相障碍急性期患者外周血细胞SOD指标有改变，本研究结果与其不一致的原因可能是样本量不同，各个地域的患者其生活方式、营养状况不同所致。

既往研究显示氧化应激损伤可能导致认知功能下降：ROSENBLAT等[21]研究表明，氧化应激可以导致大脑关键区域的神经可塑性受到损伤；而RAPAD-CASTRO等[22]认为双相障碍患者自由基清除能力下降，引起大脑关键区域的累积氧化损伤，最终导致认知和行为症状。本研究在控制BMI及受教育年限后进行偏相关分析，结果显示：双相稳定期患者的视觉广度、注意、延时记忆均与GSH-PX呈负相关，延时记忆与T-AOC呈负相关；双相躁狂期患者的言语功能与SOD呈负相关；双相抑郁期患者的言语功能、认知总分与GSH-PX呈负相关，即刻记忆与NO呈正相关，延时记忆与CAT呈正相关。双相障碍患者部分抗氧化酶与部分认知功能呈负相关关系。前文已提到双相障碍患者存在认知功能下降，而氧化应激伤机制可能是双相障碍患者的生物学改变，当发生氧化应激损伤时，抗氧化酶代偿性增高，从而可能导致抗氧化酶与认知功能的负相关关系。但双相抑郁期患者即刻记忆与NO呈正相关，延时记忆与CAT呈正相关，其具体机制尚不明确。

本文研究双相Ⅰ型障碍患者认知功能与氧化应激的相关性，为改善双相障碍认知功能提供了临床指导。本研究的不足之处主要在于样本量相对偏小，且患者都在接受药物治疗，无法忽视药物对研究结果的影响。下阶段需扩大样本量并加入药物等因素以进一步研究。