FGF21在运动调控机体代谢过程中的作用研究进展

韩校 傅力

天津医科大学生理学与病理生理学系（天津300070）

成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor 21，FGF21）是成纤维细胞生长因子家族成员之一，该家族具有血管细胞生长及分化、血管增生、胚胎发育、创伤修复以及代谢调节等多种生物学功能[1]。在2000年，Nishimura 等从小鼠胚胎组织中分离出一种新型成纤维细胞生长因子，将其命名为成纤维细胞生长因子21[2]。小鼠FGF21 基因位于第7 号染色体，包含3 个外显子。其前体蛋白由210个氨基酸组成，其中N末端包含由28 个氨基酸组成的信号肽。人类FGF21 基因位于19号染色体，其前体蛋白由209个氨基酸组成，与小鼠FGF21 共同具有146 个氨基酸，同源性高达79%，分子量均约为23kDa[3]。

1 FGF21的功能概述

Nishimura 等报道，小鼠FGF21 主要在肝脏表达[2]；深入探究发现腺、睾丸、胃肠道、脑、骨骼肌、脂肪组织中均有FGF21表达[4，5]。研究发现，人类FGF21以肝脏分泌为主，在脑[5]、骨骼肌以及可能在胰腺[6]中也有表达。研究表明，区别于典型的FGFs 成员，即使存在肝素或硫酸乙酰肝素的情况下，内分泌激素FGF21 与络氨酸激酶FGF受体（FGFRs）结合程度很低[7，8]，需要结合单跨膜糖蛋白β-klotho 形成共同复合体，进而激活FGFRs[9]。值得注意的是，FGFR 各亚型在大多数组织中广泛表达，因此klotho蛋白特异性决定了FGF21生物学功能的组织特异性。研究发现，处于长期禁食或者给予生酮饮食的小鼠，FGF21 在调节肝脏中的脂肪酸氧化、酮体生成以及糖异生中发挥重要作用[10-12]。同样，FGF21 功能缺失的实验结果表明，在摄食期间，FGF21 刺激白色脂肪组织脂类分解，禁食时则会抑制其作用[13]。此外，FGF21 基因敲除小鼠实验结果表明，FGF21 是白色脂肪细胞中脂联素的上游，脂联素也可调节FGF21对肝脏及骨骼肌能量代谢和胰岛素敏感性的作用[14，15]。另一方面，研究发现FGF21 可部分促进由胰高血糖素调控的能量及糖、脂代谢[16]。并且FGF21敲除小鼠出现组织胰岛素抵抗，但血糖正常，这可能是胰岛β细胞增殖和胰岛素合成的增加起到代偿作用[16]。其胰岛素抵抗可能是因为FGF21敲除小鼠胰岛细胞中生长激素敏感性增强，提示FGF21 可能通过调节生长激素信号传导，进而在胰腺β细胞增殖和胰岛素合成中起重要作用[16]。此外，研究发现骨骼肌细胞mTORC1 信号途径持续性的激活可诱导骨骼肌分泌FGF21 参与调节全身代谢[17]。有研究提示FGF21 可激活AMPK 活性，可调节机体的葡萄糖稳态[18]。因此，FGF21作为能够调节能量稳态和胰岛素敏感性的内分泌激素，成为治疗肥胖、2 型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）等代谢性疾病的新靶点（见表1）。

表1 FGF21参与靶器官代谢调节作用

2 FGF21对机体代谢的影响

2.1 FGF21对脂代谢的影响

多项研究表明，在禁食状态，核受体过氧化物酶体增殖激活物受体α（peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα）可诱导肝脏FGF21表达[10，12]。在禁食状态，功能获得的实验结果表明，FGF21可促进肝脏酮体生成、脂肪酸氧化以及抑制脂肪生成等[12，25]。另一方面，进行生酮饮食干预的FGF21敲除小鼠，与野生型小鼠相比，其体重增加，形成脂肪肝以及酮体生成功能受损[11]。研究结果提示，在禁食状态下脂肪酸可以通过激活PPARα，诱导肝脏FGF21，进而促进脂肪酸的氧化和酮体生成。此外，多项研究表明，利用FGF21干预饮食诱导肥胖（diet-induced obese，DIO）小鼠后，FGF21可显著改善肝脏和外周的脂质代谢，如逆转肝脏脂肪变性，减少血浆甘油三酯、非酯化脂肪酸和胆固醇含量，同时提高血浆β-羟基丁酸盐水平[19，22，26]。与小鼠的研究一致，FGF21 对人的脂代谢也发挥重要作用。肥胖和T2DM 患者进行皮下或静脉注射FGF21两种不同的类似物（LY2405319和PF-05231023），均显著减少血浆甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）含量和增加高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）含量[27，28]。因此，FGF21 可刺激肝脏的脂质氧化，进而改善肥胖动物模型肝脏胰岛素抵抗。

2.2 FGF21对糖代谢的影响

2005年，Kharitonenkov 等报道，FGF21作为一种新的代谢调节因子可促进小鼠3T3-L1 脂肪细胞和人原代脂肪细胞摄取葡萄糖[22]。同时对遗传性肥胖（ob/ob）以及DIO 小鼠进行单次静脉注射FGF21 后，血糖快速下降，即刻改善葡萄糖耐量和胰岛素抵抗[21]。用重组FGF21干预DIO 小鼠3周，进行高胰岛素-正常血糖钳夹实验研究发现小鼠葡萄糖输注率增加，基础及钳夹时肝脏葡萄糖生成减少、葡萄糖转换和糖原合成增加[19]。提示FGF21 干预组小鼠胰岛素敏感性增强、整体葡萄糖调控得到改善。研究发现，对患有糖尿病的恒河猴给予FGF21 干预，也能产生如降低血脂和血糖等代谢相关指标的变化[29]。提示FGF21可能在改善肥胖和糖尿病动物模型的糖代谢中发挥重要作用。值得注意的是，对肥胖人群进行皮下注射FGF21 类似物LY2405319 干预28 天，体重减轻约2%、血糖水平有降低趋势、空腹胰岛素显著降低，提示胰岛素敏感性得到改善，但此项研究未检测葡萄糖耐量[27]。综上所述，FGF21可能在调节机体葡萄糖稳态中发挥重要作用。

3 循环血液FGF21与能量代谢障碍

内分泌FGF21主要以内分泌的形式分泌至血液循环中参与调控代谢。代谢性疾病的患者血清FGF21水平会发生变化，这提示内分泌FGF21 可作为代谢性疾病的生物标志物。研究发现，肥胖和T2DM 患者血清中FGF21 水平显著增高[30-34]，并且与空腹血糖、身体质量指数（body mass index，BMI）、甘油三酯呈正相关性[30，31]，提示FGF21 在机体代谢调节过程中发挥重要作用。神经性厌食症是一种饮食失调症，其特征表现为体重较轻和限制进食。神经性厌食（anorexia nervosa，AN）患者血清FGE21 水平明显降低，并且血清FGF21 水平与BMI、瘦素、胰岛素呈正相关性，但与血清脂联素呈负相关，提示FGF21可能参与了AN的病生理改变或适应性反应[35]。库欣综合征是由多种原因引起的肾上腺皮质糖皮质激素过高所引起的临床症候群。研究发现，库欣综合征患者血清FGF21水平增高，其主要原因是脂肪积累和相关的代谢异常，并不是皮质醇对FGF21产生的直接影响[36]。棕色脂肪组织具有丰富的线粒体，促进动物产热。棕色脂肪可能在人体能量稳态中起重要作用，因此其可作为治疗肥胖的潜在靶点。研究发现，血清FGF21 水平与棕色脂肪组织活性相关，其可能是增强棕色脂肪组织活性的新机制[37]。

4 运动与FGF21的潜在关系

FGF21作为一种肝脏、脂肪组织、骨骼肌等组织均可分泌的因子，可调节机体的能量稳态和胰岛素抵抗[38]。多项研究发现，运动可影响骨骼肌和循环系统FGF21 水平[39]。众所周知，运动对机体最大摄氧量，胰岛素抵抗，全身糖、脂代谢等具有多种有益影响，可有效改善机体胰岛素抵抗、预防肥胖、T2DM 等代谢性疾病。然而，有关运动调控FGF21 的具体机制研究尚不完全明确，因此，进一步探讨FGF21在运动调节机体代谢过程中的作用对于揭示运动改善机体代谢的机制具有重要意义。

4.1 运动对循环血液中FGF21的影响

Cuevas-Ramos 等报道，健康的青年女性经过2 周的运动干预，其血清中的FGF21 水平显著增加[40]。同样，健康的男性受试者进行30 分钟50%或者80% 最大摄氧量（VO2max）运动后，血清中的FGF21 较安静状态无显著差异，但是在运动1小时后，其FGF21水平显著增加[41]。同时发现，与中等强度运动后1 小时相比，高强度运动后1小时的血清中FGF21水平更高，这表明FGF21 水平可能与急性运动强度相关[41]。此外，Wistar大鼠以及C57BL/6小鼠经过力竭运动后，血清中的FGF21 水平较运动前显著增强[18，41]。综上所述，急性运动能够增强机体循环系统中的FGF21 水平，但是当2 型糖尿病患者进行60 分钟的踏车运动后，其循环系统中的FGF21增强作用受损[42]。并且研究发现长期运动干预能够降低肥胖女性以及老年男性循环系统中FGF21 水平[43，44]。此外，12 周高脂饮食结合自主跑轮运动双重因素干预小鼠后，小鼠血清中FGF21 水平降低[18]。对OLETF 大鼠进行自主跑轮运动训练后发现，相比于非运动组，其血清中FGF21 水平降低[45]。虽然在啮齿类动物中FGF21 对代谢发挥重要作用，但其在人体的生理学作用仍所之甚少。FGF21在人体血清中具有高度可变性，并且在肥胖和T2DM患者血清FGF21水平显著增高[30-34]。这可能是肥胖引起了FGF21 抵抗状态[46]。因此，运动是否能够通过机体内FGF21 信号传递途径，调节机体稳态、改善机体胰岛素抵抗以及不同运动形式中FGF21的功能仍然有待研究。

4.2 FGF21可能参与运动促进骨骼肌糖代谢及其潜在途径

骨骼肌是实施运动的主要器官，也是机体重要代谢器官之一。人体内约80% 葡萄糖摄取和利用通过骨骼肌组织完成。因此，骨骼肌在维持机体代谢稳态中发挥重要作用。另一方面，骨骼肌作为一种内分泌器官已被广泛接受，研究发现骨骼肌分泌的肌肉因子对机体能量代谢发挥调节作用[47]。运动可以刺激骨骼肌分泌多种肌肉因子，通过自分泌、旁分泌、内分泌的方式与其他组织进行交流，进而调节多种有益的代谢作用。其中，骨骼肌分泌的FGF21 可预防高脂饮食诱导的肥胖以及胰岛素抵抗[48]。Hansen 等研究表明，人体运动过程中，血浆中FGF21水平增加，其原因为循环系统中胰高血糖素的增加，可促进肝脏分泌FGF21[49]。但是，人体试验表明，胰岛素也能刺激骨骼肌FGF21表达，进而增加循环中的FGF21 含量[50]。骨骼肌特异性perilipin 5过度表达的转基因小鼠，其骨骼肌FGF21表达显著增强，同时循环系统中的FGF21 含量增强[51]。此外，患有肌病的患者的骨骼肌FGF21 表达以及血清中FGF21 含量较高[52]。这表明，骨骼肌中FGF21 的增加也对循环系统中的FGF21水平起重要作用。Kim等研究表明，骨骼肌中FGF21表达增加，可以改善胰岛素抵抗，并且降低自噬缺陷小鼠的脂肪量。另一方面，Guridi 等研究发现，骨骼肌mTORC1 信号途径持续激活通过诱导骨骼肌分泌FGF21，进而调节全身代谢[17]。因此推测，骨骼肌分泌的FGF21以自分泌、旁分泌以及内分泌的方式，促进骨骼肌葡萄糖摄取、脂肪酸氧化，从而调节全身代谢水平。

AMPK （AMP-activated protein kinase，AMPK）是一种高度保守的异源三聚体蛋白，同时也是真核细胞重要的细胞能量感受器。多种上游信号均可广泛调节AMPK 活化，因此细胞可通过AMPK 信号途径调节其特定的能量需求。值得注意的是，在哺乳动物体内AMPK 的特殊功能已被证实可协调特定组织和全身水平的能量代谢。另一方面，AMPK 在运动促进骨骼肌组织摄取、利用葡萄糖过程中发挥着重要作用，但其具体机制仍需要进一步探究。近年有研究发现，在高脂喂养状态，运动均可提高FGF21 基因敲除小鼠（Fgf21-/-）以及野生型小鼠腓肠肌AMPK 磷酸化[18]。Fgf21-/-小鼠接受运动干预后，相比野生型小鼠，其腓肠肌中的AMPK磷酸化能力降低[18]。此外，与喂养高脂饮食的安静组野生型小鼠相比，运动组小鼠葡萄糖耐量显著增强。而采用运动干预高脂饲料喂养的Fgf21-/-小鼠，并未发现其改善小鼠糖耐量的作用[18]，提示FGF21可能介导运动活化骨骼肌AMPK、调节机体葡萄糖稳态的过程。此外，Li 等研究提示运动能够改善高脂饮食诱导的FGF21-脂联素轴受损，进而可能对糖代谢产生有益作用[53]。综上所述，FGF21可能在运动促进骨骼肌糖代谢过程中发挥重要作用。

有研究提示，蛋白激酶B （protein kinase B，PKB/Akt）可能在促进骨骼肌FGF21 表达中发挥重要作用。Izumiya等在离体C2C12细胞培养实验中发现胰岛素可提高FGF21 蛋白表达水平[54]。此外，给予胰岛素情况下，用磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）抑制剂干预的C2C12肌管细胞，与未给药组相比，其FGF21蛋白水平降低[54]。此外，相比于对照组小鼠，骨骼肌特异性诱导Akt1 转基因小鼠骨骼肌FGF21 mRNA 和蛋白水平较高[54]。Hojman 等发现，在高胰岛素血症-正常血糖钳夹实验中输注胰岛素数小时后，骨骼肌FGF21 表达显著增加[50]。胰岛素和骨骼肌收缩均可激活Akt信号途径。因此有研究表明，小鼠经急性运动干预后，增强了骨骼肌FGF21 含量以及Akt 的活化水平[55]。 提示运动可能通过激活PI3K/Akt 信号途径，增强骨骼肌FGF21 表达，进而调节全身代谢水平。

5 总结

越来越多的研究证实，FGF21在机体糖、脂代谢过程中发挥重要作用，并且运动对骨骼肌纤维和循环血液中FGF21 水平具有显著影响。但是，运动是否通过调节FGF21 信号传递途径影响机体代谢稳态、改善胰岛素抵抗目前尚不清楚。因此，深入探讨FGF21 的作用机制，将对揭示FGF21 在运动改善机体代谢过程中的作用具有重要意义。