脑心通胶囊填充物的粉体学特性测定与评价△

刘红波，郭洁，唐志书*，宋忠兴，许刚，徐思宁，孙静，刘世军，梁艳妮

1.陕西中医药大学/陕西省中药资源产业化协同创新中心，陕西 咸阳 712083；2.陕西省创新药物研究中心，陕西 咸阳 712083；3.陕西步长制药有限公司，陕西 咸阳 712000；4.陕西兴盛德药业有限责任公司，陕西 铜川 727031

脑心通胶囊是由黄芪、丹参、川芎、红花、地龙、全蝎、乳香、没药等16味中药组成的中药复方制剂，具有益气活血、化瘀通络的功效，临床上用于治疗气虚血滞、脉络瘀阻所致的中风、半身不遂、肢体麻木、口眼歪斜等症状[1]。脑心通胶囊收载于《中华人民共和国药典》2015版一部，是由处方中16味中药经粉碎、过筛、混合、填充胶囊后而制得。由于脑心通胶囊为全处方打粉入药型的中药制剂，其药物粉体的基本性质对产品的质量具有重要影响。粉体为固体细微粒子的集合体，粉体的粒度及粒度分布、密度、形态、表面积、流动性、吸湿性等性质对产品质量具有重要影响[2-5]。

本文针对脑心通胶囊填充物的流动性、吸湿性、粒度及粒度分布等粉体学性质进行研究，整体评价脑心通胶囊填充物的粉体学性质，为脑心通胶囊生产中的过程管理及质量控制提供参考。

1 材料

1.1 仪器

粉体综合特性测试仪(BT-1000，丹东百特仪器有限公司)；Mastersizer 3000激光粒度仪、AERO S型干法进样器(英国马尔文仪器有限公司)；AT80/38型空气压缩机(江苏岱洛医疗科技有限公司)；Scout SE型电子天平(奥豪斯仪器有限公司，精度0.01 g)；CPA225D型电子天平(赛多利斯科学仪器有限公司，精度0.01 mg)；VOS-30A型真空干燥箱(施都凯仪器设备有限公司)。

1.2 试药

硫酸铵、氯化镁、碳酸钾、溴化钠、氯化钠、氯化钡(分析纯，天津市天力化学试剂有限公司)；碘化钾、氯化钾、硫酸钾(分析纯，天津市科密欧化学试剂开发中心)。

脑心通胶囊填充物(陕西步长制药有限公司)。

2 方法

2.1 粉体综合特性

参考文献[6]的方法，采用粉体综合特性测试仪检测脑心通胶囊填充物的休止角、平板角、振实密度、松装密度等粉体学性质。

2.1.1 休止角 取脑心通胶囊填充物适量，从粉体综合特性测试仪进料口倒入，打开振动筛，使得药料缓缓落下，待粉体铺满整个接料盘并呈圆锥状不再增高后，测量圆锥顶点与底边的夹角，即为休止角。

2.1.2 平板角 将埋在自然堆积粉体中的平板向上垂直提起，粉体在平板上的自由表面(斜面)和平板之间的夹角与受到一定冲击后的夹角的平均值称为平板角。在粉体综合特性测试仪中，将一不锈钢平板埋入测试样品中，升起平板，分别于平板的前、中、后三点(间距20 mm)，用量角器测量样品斜面与平板的夹角，取其平均值(记作θ1)。用测试仪配置的重锤冲击平板，再用测角器检测上述3点处样品斜面与平板的夹角，取其平均值(记作θ2)。

平板角=(θ1+θ2)/2

(1)

2.1.3 松装密度及振实密度 预先精密称量密度金属容器质量M0(体积100 cm3)，将脑心通胶囊填充物从粉体综合特性测试仪进料口处均匀落下，装满密度金属容器后刮掉多余药粉，并用毛刷刷去容器外的药粉，称定总质量M1。

松装密度ρ1=(M1-M0)/100

(2)

开启设备的振动筛，通过振动筛加入药粉，使密度金属容器内的药粉高度不再发生变化，称定总质量M2。

振实密度ρ2=(M2-M0)/100

(3)

2.1.4 压缩度 压缩度是指粉体的振实密度与松装密度之差与振实密度的比值。

2.2 引湿性及临界相对湿度

2.2.1 引湿性 参照《中华人民共和国药典》2015版第四部附录“9103药物引湿性试验指导原则”方法，检测脑心通胶囊填充物的引湿性。取干燥至恒质量的具塞称量瓶，置(25±1)℃恒温干燥器中(下部放硫酸铵饱和溶液，预先饱和24 h，湿度达80%)，精密称定质量(m1)。取检测样品适量，平行3份，平铺于称量瓶中，样品厚度约l mm，精密称定质量(m2)。将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于恒温干燥器中，分别于2、4、6、8、10、12、24 h，盖好称量瓶盖子，精密称定质量(m3)。

LD extended beyond these de finitions are classi fied as D2 +. Their effectiveness remains controversial;therefore, they are currently not recommended for routine use in clinical practice[13].

(4)

2.2.2 临界相对湿度 精密称取样品约1 g，平行3份，置于已恒质量的称量瓶中，准确称量后，将称量瓶敞口置于盛有不同过饱和盐溶液的干燥器中，使其达到吸湿平衡状态。不同过饱和盐溶液分别为MgCl2、K2CO3、NaBr、KI、NaCl、KCl、BaCl2、K2SO4，其控制相对湿度分别为32.8%、43.2%、57.6%、62.4%、75.3%、84.3%、90.2%、97.3%。定期精密称量，至前后2次测量相差不超过±3 mg，即达到吸湿平衡状态(吸湿时间为12 d)。计算不同相对湿度性样品的吸湿率。以吸湿率对相对湿度绘图得吸湿平衡曲线，计算样品的临界相对湿度。

2.3 粒度及粒度分布

采用Mastersizer 3000激光散射粒度仪检测脑心通胶囊填充物粉体的粒度及粒度分布，考察包括测量时间、分散气压、进料速度、加样量等仪器参数对检测结果的影响，优化检测条件。其中，测量时间分别设置为5、10、15、20、25、30 s；分散气压分别设置为0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4 MPa；进料速度分别设置为60%、70%、80%、90%、100%；加样量分别设置为0.5、1.0、1.5 g。

其他参数设置为：样品折射率1.52(仪器默认值)，吸收度0.10。样品在检测前置于50 ℃真空干燥箱中24 h，使样品含水量低于6%。

3 结果与讨论

3.1 粉体综合特性

Carr流动性指数是一种比较全面的粉体流动性表征方法，通过对粉体的休止角、平板角、压缩度、均齐度或凝集度4项指标进行综合评分[7]，以综合评价粉体的流动性，比单一休止角表征方法更加

全面、精确。Carr流动性指数的范围为0～100，数值越高，其流动性越好。Carr流动性指数与粉体流动性的相关性见表1[8]。

表1 粉体Carr流动性指数评价表

休止角、平板角、压缩度与均齐度都能反映粉体的流动性。一般而言，粉体休止角>45°时，流动性较差。压缩度越大，粉体的流动性越差，对于多数物料粉体，当压缩度>0.2时，流动性较差，可能出现起拱现象[8]。均齐度可表征粉体的规整程度，均齐度越接近于1，粉体的规则程度越好，越有利于粉体的流动。从表2可知，脑心通胶囊填充物的休止角接近60°，压缩度大于0.5，均齐度接近于8，Carr流动性指数达到43。休止角、压缩度、均齐度、Carr流动性指数等参数都从不同方面反映了粉体的流动性。检测结果表明，脑心通胶囊填充物的流动性较差，不利于胶囊填充操作，易造成胶囊装量差异超限问题。在填充胶囊过程中需采取必要的防拱措施，如改善填充设备料仓的几何结构、提高料仓内壁的平滑度、采用气动及振动破拱等方法，增加物料的流动性，以降低胶囊的质量差异。

表2 脑心通胶囊填充物粉体综合特性

注：均齐度=d60/d10(d60为在粉体粒度分布中占累积体积分数60%的粒度；d10为占累积体积分数10%的粒度)。

3.2 引湿性及临界相对湿度

从图1可知，随着吸湿时间的延长，脑心通胶囊填充物的吸湿率逐渐增大；当吸湿时间为24 h时，其吸湿率已达13.69%，表明物料具有引湿性。由于脑心通胶囊填充物为16味中药直接粉碎所得，多含有多糖、淀粉、鞣质、黏液质等易吸湿性成分，此亦是导致中药粉体吸湿性强的共性原因。需要在制备加工过程中采取适当措施(如降低环境湿度，采用密封性强的包装材料等)，降低物料引湿受潮的程度。

图1 脑心通胶囊填充物吸湿率随时间变化曲线图(相对湿度80%)

临界相对湿度为表征物料吸湿性的一个重要指标。图2为不同相对湿度条件下，脑心通胶囊填充物的吸湿率情况。随着环境相对湿度的增大，物料吸湿率逐渐增大。根据吸湿率与相对湿度的曲线图，计算求得脑心通胶囊填充物的临界相对湿度为75%。因此，可采取适当措施(如使用空气除湿机)将脑心通胶囊生产、贮藏的环境湿度控制在75%以下，并采用密封性强的包装材料，以降低物料及制剂的吸湿性。

图2 脑心通胶囊填充物吸湿率随相对湿度变化曲线图

3.3 粒度及粒度分布

激光散射法具有检测速度快、测量范围宽、重复性好、操作方便等优势，在粉体粒度测定方面已具有广泛的应用[9-12]。由于激光散射法的检测条件会影响样品的粒度测定结果[13]，因此需对检测条件进行考察，以建立合理的检测方法。

3.3.1 测量时间对粒度及粒度分布的影响 本次实验中，分散气压固定为0.25 MPa，进料速度固定为60%，料斗间隙固定为2 mm，加样量固定为1 g，考察不同测量时间对检测结果的影响，结果见图3。测量时间对粒度及粒度分布检测结果的影响较小，为保证既具有充足的测量时间，又能提高工作效率，缩短检测时间，将测量时间确定为20 s。

图3 测量时间对脑心通胶囊填充物粒度及粒度分布的影响

3.3.2 分散气压对粒度及粒度分布的影响 本次实验中，测量时间固定为20 s，进料速度固定为60%，料斗间隙固定为2 mm，加样量固定为1 g，考察不同分散气压对检测结果的影响，结果见图4。当分散气压从0.05 MPa增大至0.2 MPa时，粒度分布参数与平均粒径参数都呈现缓慢下降趋势。当分散气压在0.2～0.3 MPa，粒度分布参数与平均粒径参数

图4 分散气压对脑心通胶囊填充物粒度及粒度分布的影响

整体趋向于稳定状态；当分散气压继续增大至0.3～0.4 MPa时，粒度分布参数与平均粒径参数整体又再次呈现出下降趋势。根据实验结果，将分散气压控制在0.2～0.3 MPa较为适宜。

3.3.3进料速度对粒度及粒度分布的影响 本次实验中，测量时间固定为20 s，分散气压固定为0.25 MPa，料斗间隙固定为2 mm，加样量固定为1 g，考察不同进样速度对检测结果的影响，结果见图5。实验过程中发现，当进料速度小于60%时，只有少量样品进入到检测器中，产出的信号较弱；当进料速度在60%～100%，才有足量样品顺利进入检测器中。随着进料速度的增大，平均粒度及粒度分布整体趋向平稳，没有发生明显变化。根据实验结果，可将进料速率控制在60%～80%。

图5 进样速度对脑心通胶囊填充物粒度及粒度分布的影响

3.3.4 加样量对粒度及粒度分布的影响 本次实验中，测量时间固定为20 s，进料速度固定为60%，料斗间隙固定为2 mm，分散气压固定为0.25 MPa，考察不同加样量对粒度及粒度分布检测结果的影响，结果见图6。当加样量从0.5 g增至1.5 g时，粒度及粒度分布检测结果整体趋向平稳，没有明显变化。

根据实验结果，为保证既有足量样品检测，又避免样品过多造成多重散射，将样品加样量设置为1.0 g。

图6 加样量对脑心通胶囊填充物粒度及粒度分布的影响

根据上述实验结果，将采用Mastersizer 3000激光粒度仪检测脑心通胶囊填充物的检测参数设置为：分散气压0.25 MPa，进料速度60%，料斗间隙2 mm，加样量1.0 g，检测时间20 s。

取5批次脑心通胶囊填充物，按上述方法检测，结果见表3。脑心通胶囊填充物粒度D(3，2)、D(4，3)分别为(33.33±1.48)、(105.34±4.35)；粒度分布d10、d50、d90分别为(13.13±0.59)、(71.95±2.06)、(231.80±10.56)μm。各批次间的粒度及粒度分布RSD都小于5%，表明不同批次间的粒度及粒度分布具有较好的一致性。

从粒径测定结果亦可看到，脑心通胶囊填充物d50小于100 μm，表明脑心通胶囊填充物已属于微米级粉体(粒径1～100 μm)。由于其粒径较小，颗粒的自身质量降低，颗粒间的吸附力与颗粒自重的比值增大，因而越容易发生团聚现象，导致其流动性变差，这亦与上述流动性检测结果相吻合。

表3 不同批次脑心通胶囊填充物的粒度及粒度分布 μm

4 结论

本论文对脑心通胶囊填充物的流动性、吸湿性、粒度及粒度分布等粉体学特性进行了研究。根据研究结果，可初步得到以下结论：1)脑心通胶囊填充物的流动性较差，在填充胶囊过程中需要采取必要的防拱措施，以提高物料的流动性，降低胶囊装量差异；2)脑心通胶囊填充物具有引湿性，其临界相对湿度为75%，在生产过程中需要采取适当的措施，以防止物料引湿受潮，提高制剂稳定性；3)激光散射法可作为脑心通胶囊填充物粒度及粒度分布的检测方法，其粒度及粒度分布参数可纳入脑心通胶囊填充物的质量控制项目，以完善脑心通胶囊的质量控制体系。

本研究初步明确了脑心通胶囊填充物的粉体学性质，为脑心通胶囊生产中的过程管理及质量控制提供了参考。