注射填充物产品的安全性和有效性

赵 鹏，史新立，刘文博，邢丽娜，李 洁，黄长瑾

近年来，注射填充物产品因其微创和易操作等特点，在国内整形和医疗美容领域得到越来越多的应用。根据《医疗器械分类目录》[1]，整形用注射填充物产品属于第三类医疗器械，其产品分类编码为13-09-02，归属于无源植入器械项下的整形及普通外科植入物。本文将介绍面部注射填充物产品的分类和国内外应用情况，并针对该类产品的安全性和有效性相关内容进行讨论，分析保障其安全有效性所面临的问题以及探讨其未来发展趋势。

1 注射填充物的分类

注射填充物产品按照材料的可吸收性分为临时性填充物和永久性填充物，而按照材料与局部组织的相互作用程度，可分为惰性填充物和胶原刺激性填充物[2]。结合以上两种分类原则，可将目前已有的注射填充物产品大致分为以下3类[3]：①A类：由人体本身所具有的细胞外基质成分或与之相似的成分组成的填充物，如透明质酸（hyaluronic acid，HA）[4,5]、胶原等。这类填充物的共同点是其所引起的局部组织反应小，如果不采用化学交联等工艺延长其降解时间，则在体内吸收时间会很短。②B类：与A类相比，具有更长体内吸收时间的填充物产品，一般由合成可吸收高分子材料组成，如聚左旋乳酸（polyl-lactic acid，PLLA）[6]、聚己内酯（polycaprolactone，PCL）[7]等。羟基磷灰石（calcium hydroxyapatite，CaHA）虽然不属于合成可吸收高分子材料，但其制成的填充物产品也可归属为此类[8,9]）。研究表明B类比A类引起组织反应的概率会更高些[10]。③C类：含有不可吸收材料的填充物产品，如聚甲基丙烯酸甲酯（polymethyl methacrylate plastics，PMMA）[11-14]、聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）等。这类填充物一旦注入将永久停留在人体，虽然可以持久发挥其填充作用，但对于远期并发症（如移位、肉芽肿）的担忧也将持续存在。

在上述分类中，相同材料种类的填充物可能会因为不同的化学改性而归属不同的类别。自体脂肪、富血小板血浆（platelet rich plasma，PRP）等在临床上作为医疗技术使用，所以不在本文讨论范围内。

2 注射填充物产品的国内外应用情况

2.1 国外产品应用情况

国外开始应用注射填充材料的时间相比国内较早。据报道液体石蜡[15,16]、植物油、羊毛脂、蜂蜡均曾在临床上用作填充物，但这些材料因导致严重的不良反应而被淘汰。眼科手术用硅油也曾经在临床上被用于皮肤注射填充，但从1976年至今，在美国一直明令禁止使用，在学术界其可用性至今仍存在争议[2,17]。自上世纪70年代开始，随着皮肤注射填充物商业化发展，一大批填充物产品涌现出来。由于各个填充物产品所具有的临床安全有效性证据以及各自所属公司的商业策略的不同，因此这些产品在每个国家的上市情况也不尽相同。

目前经美国食品和药物监督管理局（Food and Drugs Administration，FDA）批准的产品主要有胶原、HA、PLLA、PMMA、CaHA[18]填充物，产品适用范围涉及皱纹纠正（如鼻唇沟）、丰唇、面中部填充、手部皱纹纠正、人免疫缺陷病毒（human immunoddficiency virus，HIV）感染患者面部填充等。部分产品还添加少量盐酸利多卡因以缓解注射疼痛。据美国整形外科医师协会（American Association of Plastic Surgeons，ASPS）统计，仅 2019年，ASPS会员医师注射HA、PLLA和PMMA填充物的手术总量就约250万次[19]。

欧洲、韩国等国家和地区上市的填充物产品种类比美国更多，如PCL、聚丙烯酰胺（polyacrylamide，PAM）[20]、聚烷基酰亚胺、交联右旋糖酐、多聚核苷酸等，适用范围也更加宽泛。

2.2 国内产品应用情况

目前国内已批准的面部注射填充物产品主要组成材料包括HA、胶原、PMMA、PVA等，部分填充物添加盐酸利多卡因。适用范围主要用于鼻唇沟皱纹纠正，有个别产品用于额部皱纹纠正、面中部填充或丰唇等适应证，除面部应用外，还有填充物产品用于纠正颈部或手部皱纹。PMMA填充物产品（爱贝芙）是在国内较早上市的进口填充物产品，早期批准的适用范围较宽，后来再重新注册时将其适用范围限定在鼻唇沟皱纹纠正和鼻骨段隆鼻，以确保其安全性。PAM水凝胶曾经在国内作为乳房注射填充物出现（英捷尔法勒和奥美定），后因并发症问题分别退出市场和被国家药品监督管理局撤销注册。

3 注射填充物产品的安全性和有效性

3.1 安全性

对于注射填充物来说，安全性是首先需要被考虑的方面。医疗产品的安全是一个相对的概念。一个安全的注射填充物产品指的是基于确凿的科学证据，针对确认的预期用途和使用条件，产品给就医者所带来的可能受益超过可能风险。

由于注射填充物产品的目标人群相对来说是健康人群，不同于患者人群，其所带来的受益是就医者外观的改变及其心理满足，因此为了维持可接受的风险/受益比，产品对于风险控制的要求相对于用于疾病和损伤诊疗的医疗器械产品会更高。对于一个填充物产品安全性的评价，除了临床前产品性能、生物相容性和生物安全性评价外[21]，主要依靠包括临床试验在内的临床评价中与安全性相关的科学证据；而对于受试者为境外人群的临床评价，还需要考虑人种差异对安全有效的影响[22]。

填充物产品注射后比较常见的局部不良反应包括疼痛、红肿、淤血、瘀斑、硬结、瘙痒等。少数情况下，会发生感染、过敏、结节、肉芽肿、皮肤色素沉着等并发症。这些不良反应大多数在两周内逐渐消失，但有些可能持续数周、数月甚至数年。不良反应的产生与填充物产品本身的化学性质如材料类型、降解属性、所含杂质等有关，也与其物理性质如形状、表面状态以及植入后对组织造成的机械应力有关[23]。此外，注射过程的临床规范性和就医者自身组织反应的敏感性也影响并发症的发生几率。迟发性的不良反应可能与感染导致的生物膜形成有关，Bjarnsholt等[24]推荐使用抗生素进行治疗。当然，最令人担心的还是填充物误注入血管引发的急性并发症，尽管罕见，但其后果非常严重，可能会造成局部皮肤坏死、甚至晕厥、失明、脑梗死或死亡。因为个体某些区域血管位置的不可预测性使得该风险无法完全避免。面对这类风险，HA填充剂相对其他材料具备一定优势，因为在HA被误注入血管的早期阶段，一部分轻中度受试者可通过注射透明质酸酶及时将其溶解以减缓并发症的发生发展[25]。

填充物产品的注射是一项需要专业技术的操作过程。不同的填充物产品具有不同的特性，需要不同的操作方法，并有不同注意事项。因此，即使是有资质和经验的医生，在对一种新的填充物产品开展注射前，也需要经过有针对性的培训。医生需要充分了解就医者信息并进行风险告知（尤其对于永久性填充物，风险告知更加重要）。在同一部位使用不同填充物需要格外谨慎，一般情况下在已注射过永久性填充物的部位不建议再注射可吸收材料产品。医生需要判断填充物产品是否适合就医者，并选择适当的注射方式，参考产品说明书中建议的注射层次、部位、用量及频次进行注射。另外，注射过程和填充物产品相关信息的记录和保存也很重要，以便在发生不良事件后进行追溯性调查分析。

3.2 有效性

对于注射填充物产品来说，其发挥有效性的首要工作原理是填充后的物理占位，但是填充物往往是凝胶或颗粒悬液，因此其体内支撑性能将基于材料的力学性能（如抗挤压能力和弹性）、流变性能和降解特性等因素。从产品设计和临床使用考虑，为了纠正较细的皱纹，通常需要将粒径较小或较软的产品注射到较浅的层次，而纠正较深的皱纹或对轮廓进行改变则需要将更大粒径或更硬的产品注射到较深的层次。有的填充物产品会在注射后继续吸水溶胀，导致注射部位增加体积大于实际注射体积，而有的填充物则会在注射后短时间内缩小体积，因此对于最终的填充效果需要综合考虑注射后局部组织的动态变化，这种动态变化不仅和产品特性有关，也同注射的解剖层次和部位有关。有些填充物产品可能需要1个疗程内多次注射才能达到预期的效果。有些填充物产品植入后的局部组织反应会引起一定程度的组织增生，这对于填充效果保持性的影响在一定程度上可能是正面的，但不同产品注射后引起局部组织反应的类型和程度不同，过于强烈的组织反应则会引起不良反应，甚至严重的并发症。

注射填充物产品的有效性是建立在其填充作用基础上的，因此材料的可吸收性会在一定程度上降低其有效性，但这也意味着可吸收材料制成的填充物具有填充效果可修正和调整的优势，以应对接受注射者对矫正效果不满意的情况。为了保持可吸收材料的优势，同时进一步提高其填充效果，普遍采用的策略是对可吸收材料进行化学改性以延长其吸收时间，例如，HA通常采用丁二醇二缩水甘油醚（butanediol diglycidyl ether，BDDE）、二乙烯基砜（divinylsulfone，DVS）等交联剂进行交联，但交联剂的加入也可能增加毒性和发生宿主组织反应的概率，因此HA填充物通常将交联剂的用量以及交联程度控制在一定范围内。每一个可吸收材料制成的填充物产品的设计都蕴含了安全性和有效性上的平衡。

填充物产品的有效性是一个综合的概念，因为填充效果并不代表最终的美容效果以及就医者的心理受益。然而综合的有效性具有较多主观性和不确定性，无法作为评判的标准。因此，在评价注射填充物的有效性时，往往选择较为客观量化的填充效果指标作为主要疗效指标，如皱纹严重分级程度（wrinkle severity rating scale，WSRS），而将全局美容效果、满意度等作为次要疗效指标。影响填充物安全有效的因素有很多，对于同一类材料不同品牌的填充物产品，其安全性和有效性的表现可能是完全不同的。即使是同一企业的产品，如果其性能参数（如粒径范围）或适用范围不同，那么其安全性和有效性也不能一概而论，均需要确凿的临床及非临床科学证据进行支持。

4 未来发展趋势

材料科学、再生医学、组织工程等领域的共同发展将会给新的整形美容用注射填充产品带来更多契机。例如已经通过国家药品监督管理局创新医疗器械特别审查程序的产品中就包括面部注射填充物产品。目前市场上的填充物产品各有优缺点，而理想的填充物产品应不仅依靠物理占位或异物反应来达到整形美容效果，而是能够通过局部再生正常人体组织，从而达到相对持续且自然的整形美容效果。虽然迄今为止尚没有一种经过批准的填充物产品能够实现这种效果，但不同的策略和不同的材料正在研究和开发中，例如将脂肪干细胞或间充质干细胞加入到填充材料中，用于诱导分化产生新的细胞外基质[26-29]。另外，药械组合产品也是未来发展趋势之一，目前填充物常见的复合药物是麻醉剂，未来不排除复合其他药物，例如用于抑制或刺激组织生长的药物[30]。

5 结论

保障填充物产品的安全和有效，需要对其产品全生命周期进行控制，包括上市前的设计-验证-确认，充分的非临床和临床评价，生产质量体系的良好运行；上市后规范的销售、储存、运输、培训和技术支持，不良事件的收集和分析，纠正预防措施的采取；远期的临床随访持续开展，产品安全有效再评价，产品可追溯性保障等。生产企业、监管方、医疗人员和就医者需要通过互通信息实现对该类产品安全有效共识的形成。新材料和新技术在注射填充物上的应用，以及多种材料、药物和医疗技术的联合应用在给该领域带来新的机遇和发展的同时，也给安全和有效带来新的研究课题。医疗器械监管科学研究将为确保相关新产品的安全和有效提供新标准、新方法和新工具。