脂联素、瘦素水平与阿尔茨海默病关系的系统评价

李晓琼 何玲玲 侯苗苗 李新毅

脂联素(adiponectin，APN)作为体液循环中最丰富的脂肪因子，相对分子质量(Mr)为30 000[1]，由脂肪组织分泌，体液循环中脂联素水平与躯干脂肪含量呈负相关[2]。瘦素(leptin)是主要由白色脂肪组织分泌的一种肽激素[3]。越来越多的研究提示血脂联素、瘦素水平与AD发病相关[-6]。本研究旨在采用Meta分析方法， 系统评价血脂联素、瘦素水平与AD的关系， 为阿尔茨海默病的预测提供一定科学依据。

1 材料和方法

1.1 文献检索计算机检索PubMed、《科学引文索引(SCI)》(Web of Science)、万方数据库、维普数据库(VIP)、中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学数据库(CBM)中脂联素、瘦素与AD相关病例对照研究的相关文献。中文检索词：“脂联素或APN”、“瘦素”、“阿尔茨海默病或痴呆”英文检索词： “adiponectin or APN”、 “leptin”、“Alzheimer disease or dementia”。检索时限：各数据库文献自收录开始至2019-01期间发表的中、英文文献。

1.2 文献筛选标准文献纳入标准：(1)AD患者与脂联素、瘦素水平的病例对照研究，相关数据可经过循证医学公式换算，结果以均数±标准差表示；(2)AD诊断标准符合目前国内外公认的标准(NINCDS-ADRDA或DSM-Ⅳ或ICD-10[7]或中国精神疾病分类与诊断标准[8])；(3)对照组为年龄匹配的无认知功能障碍的人群； (4)文献中能提取病例组和对照组的脂联素、瘦素水平；(5)纳入文献语种不限。

文献排除标准：(1)非病例对照研究；(2)不能提取病例组和对照组的脂联素、瘦素水平；(3)数据不完整或重复研究；(4)NOS量表评价低于5分。

1.3 文献质量评价病例-对照研究采用观察性研究偏倚风险评估工具Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表进行文献质量评价。NOS量表评分满分为9分，具体包括：研究人群选择(4分) 、可比性(2分)、暴露评价或结果评分(3分)，NOS量表评分≥5分为中-高质量。

1.4 文献相关资料提取两名研究者独立完成文献检索，并对资料数据进行提取。提取信息包括：(1)纳入研究的基本信息：第一作者姓名、文献发表时间；(2)病例组和对照组的基本信息：患者平均年龄、性别、样本量、脂联素和/或瘦素水平。

1.5 统计学处理采用Stata14.0 软件进行分析。若脂联素或瘦素水平检测方法相同，连续性变量用加权均数差(WMD)表示，若检测方法不同，连续性变量用标准化均数差(SMD)表示。若异质性检验分析发现P≤0.10，则提示各研究间存在异质性，通过I2判定异质性的大小[9]，若I2≤50%，认为异质性较低，在可接受范围，采用固定效应模型进行Meta分析；若I2>50%，采用随机效应模型进行Meta分析，并分析产生异质性的可能来源。发表偏倚采用Egger’s test定量检验[10]。敏感性分析通过评估逐一排除单项研究前后合并效应量大小是否发生变化，从而判断Meta分析结果是否稳定、可靠，其目的是发现影响Meta分析结果的主要因素及产生原因，主要用于检查偏倚可能来源。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献一般情况脂联素相关文献：初选后获取脂联素相关文献312篇，去除重复文献38篇，经阅读文章标题或摘要，阅读全文24篇，其中综述8篇，数据不完整7篇，最终纳入9篇文献[4-6，11-16]，研究对象共2077例，其中AD患者558例，对照组1519例。NOS量表评分7分的3篇[5，14，16]，6分的5篇[4，6，11-12，15]，5分的1篇[13]。

瘦素相关文献：初选后获取瘦素相关文献601篇，去除重复文献47篇，经阅读文章标题或摘要，阅读全文13篇，其中综述3篇，数据不完整3篇，最终纳入7篇文献[5，16-21]，研究对象共539例，其中AD患者274例，对照组265例。NOS量表评分7分的4篇[5，16-17，21]，6分的3篇[18-20]。纳入文献一般情况见表1。

2.2 Meta分析结果

2.2.1AD与脂联素水平相关性Meta分析：(1)4篇文献纳入AD与血浆平均脂联素水平关系的Meta分析，其中AD患者208例，对照组180例。异质性检验结果显示纳入的研究间异质性显著 (I2=96% >50%) ，采用随机效应模型，合并效应量为SMD=-0.79(95%CI：-1.94～-0.36；P=0.19)，提示血浆中脂联素水平与AD无显著相关性。

表1 脂联素相关文献分析

表2 瘦素相关文献分析

(2)5篇文献纳入AD与血清平均脂联素水平关系的Meta分析，其中AD患者350例，对照组1339例。异质性检验结果显示纳入的研究间异质性显著 (I2=98% >50%) ，采用随机效应模型，SMD=-0.94(95%CI：-2.08～-0.20；P=0.11)，提示血清中脂联素水平与AD无显著相关性。

2.2.2AD与瘦素水平相关性Meta分析：(1)2篇文献纳入AD与血浆平均瘦素水平关系的Meta分析，其中AD患者90例，对照组72例。异质性检验结果显示纳入的研究之间异质性显著(I2=96%，>50%)，采用随机效应模型进行Meta分析，合并效应量为SMD=0.34(95%CI：-1.36～-2.03；P=0.70)，提示血浆中瘦素水平与AD无显著相关性。(2)5篇文献纳入AD与血清平均瘦素水平关系的Meta分析，其中AD患者184例，对照组193例。异质性检验结果显示纳入的研究间异质性显著(I2=95%>50%) ，采用随机效应模型进行Meta分析，合并效应量为SMD=-0.48(95%CI： -0.66～-0.30；P<0.00001)，提示血清中瘦素水平与AD有相关性。

2.3 发表偏倚分析

2.3.1AD与脂联素水平相关文献发表偏倚分析：(1)AD患者与血浆中平均脂联素水平：Egger’s test (t=0.44，P=0.70)，提示不存在发表性偏倚。(2)AD患者与血清中平均脂联素水平：Egger’s test (t=-0.62，P=0.58)，提示不存在发表性偏倚。

图1 阿尔茨海默病与血浆脂联素敏感性分析

图2 阿尔茨海默病与血清脂联素敏感性分析

图3 阿尔茨海默病与血清瘦素敏感性分析

2.3.2AD与瘦素水平相关文献发表偏倚分析：AD患者与血清中平均瘦素水平：Egger’s test (t=-2.25，P=0.11)，提示不存在发表性偏倚。因AD患者血浆中瘦素水平研究仅2篇，故未进行发表偏倚分析。

2.4 敏感性分析

2.4.1AD与脂联素水平相关文献敏感性分析：(1)对AD患者与血浆中平均脂联素水平有关文献进行敏感性分析，逐一剔除文献后， 结果与剔除前总体趋势一致， 提示Meta分析结果稳健(图1)。

(2)对AD患者与血清中平均脂联素水平有关的文献进行敏感性分析，逐一剔除文献后，结果与剔除前总体趋势一致，提示Meta分析结果稳健(图2)。

2.4.2AD与瘦素水平相关文献敏感性分析：对AD患者与血清中平均瘦素水平有关的文献进行敏感性分析，逐一剔除文献后，结果与剔除前总体趋势一致，提示Meta分析结果稳健(图3)。因AD患者血浆中瘦素水平研究仅2篇，故未进行敏感性分析。

3 讨论

AD是一种缓慢进展的中枢神经系统退行性疾病，其病理特征为β-淀粉样蛋白沉积形成的老年斑和过度磷酸化tau蛋白聚集形成的神经元纤维缠结[22]，尽管以上病理特征仅发生于脑内，但越来越多的证据提示与认知相关的区域如海马易受到体内代谢异常的影响[23]。

脂联素由脂肪细胞分泌，可抑制炎性反应和氧化应激作用[24]。瘦素也是由脂肪细胞分泌，在体内通过与中枢瘦素受体相结合调节产生食欲的脑内神经元进而引起脑内能量平衡[25]。国内外研究均提示血脂联素及瘦素水平与AD发生相关，但研究结果不一致。因此本研究旨在通过Meta分析对血脂联素及瘦素水平与AD之间的关系进行分析。

本研究纳入了目前已完成并发表的AD与血脂联素水平相关性病例对照研究9个，分别观察了血浆脂联素水平和血清脂联素水平与AD的相关性，均认为与AD无显著相关性，可能与仅纳入病例对照研究或纳入样本量不足有关，该结论仍有待于未来更多高质量大样本的临床研究进行验证；此外，本研究还纳入了已发表的AD与血瘦素水平相关性病例对照研究7个，分别观察了血浆瘦素水平和血清瘦素水平与AD的相关性，其中2个研究认为血浆瘦素水平与AD无显著相关性，可能与纳入研究数较少有关，而另外5个研究认为血清瘦素水平与AD存在相关性。

本次研究异质性检验结果均大于50%，而Egger’s test检验提示不存在明显发表偏倚，且敏感性分析结果提示所得Meta结果均稳定可靠，因纳入研究数量有限，未进行亚组分析异质性来源，考虑其可能与纳入研究数量、样本大小、种族差异或地理区域有关。

本次Meta分析局限性：(1)纳入的文献均为已发表的期刊文献，可能会漏掉结果为阴性或阳性的研究从而产生检索偏倚和发表偏倚；(2)纳入的文献为病例对照研究，可能产生因研究类型的不同所致的偏倚；(3)研究中纳入的文献中样本量普遍偏小。

综上，本文Meta分析结果提示血清中瘦素水平可能作为辅助诊断AD的生物标志物，为今后的临床干预提供一定依据。