乳腺癌中医体质与分子分型相关基因的关联性研究

仇克萍，徐力

(南京中医药大学第一临床医学院,江苏 南京 210000)

乳腺癌(Breast cancer,BC)是女性常见的恶性肿瘤之一，世界乳腺癌的发病率不断攀升，成为许多国家发病率最高的妇科肿瘤[1]。因此，乳腺癌的预防、早期诊断及精准治疗已成为越来越多专家学者的焦点。如今现代医学对于乳腺癌的治疗已有了长足的进展，其中中医学对于乳腺癌的诊治也有着不可忽视的地位。

随着现代分子生物学、遗传学的进步，越来愈多的学者发现对体质进行干预对于乳腺的诊治卓有成效。中医体质学认为,个体体质有差异性，体质可分辨，体质与疾病相关，体质可调理[2]。“个体化”的指导对于乳腺癌的疗效尤为显著。且根据中医体质学说“治未病”理论，对乳腺癌患者的中医体质与其分子分型相关基因相关性进行研究，可为乳腺癌的防治提供新的途径。本研究将通过调查分析244例乳腺癌患者的体质类型，分析其与分子分型相关的基因表达的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年5月—2018年4月于江苏省肿瘤医院及江苏省中医院住院及门诊部就诊的244例初诊的女性乳腺癌患者，年龄20～70岁。

1.2 诊断标准

根据中国抗癌协会乳腺癌专业委员会2015年发布的乳腺癌诊断标准[3]，经病理明确诊断为乳腺癌的患者。

1.3 纳入标准

1)初次就诊的经病理组织学诊断为乳腺癌的女性患者；符合中国抗癌协会2015年所发布的乳腺癌诊断标准的患者；2)未经任何治疗的乳腺癌患者；3)检测受体Her-2、ER、PR、Ki-67；4)年龄20～70岁；5)同意参加本课题者，神志清醒，可自主配合完成量表测试者；如不能自主完成者可由专业医护人员协助其完成。

1.4 排除标准

1)不符合纳入标准者；2)拒绝加入本研究者。

1.5 信息采集

1.5.1 病例信息采集

全部患者组织来源于所收病例的肿块或淋巴结穿刺及手术所得，进行石蜡切片，经免疫组化法(IHC)进行检测，若Her-2(++),还需结合荧光原位杂交法(FISH)明确结果。依据纳入标准所选病例，由患者本人或在专业有中医背景的医护人员的帮助下，完成临床观察表及中华中医药学会所发布的《中医体质分类与判定》[4]的填写,并根据量表所示标准进行得分的重新计算，根据所计算出的转化分进行体质判定。

1.5.2 临床信息采集

临床观察表内容包括年龄、性别、ER、PR、Her-2、Ki67的表达情况等。中医体质分类与判定采用中华中医药学会认定的中医体质判定标准[5]，将体质分为9种，分别为平和质、气虚质、阳虚质、阴虚质、痰湿质、湿热质、血瘀质、气郁质和特禀质，每种都是一独立的亚量表，对应有条目不等的问题组成，所有问题答案有其相对应的分数，共有60个条目。将所有分数相加得出各亚量表的原始得分，再将其换算为转化分数，转化分数=[(原始分-条目数(每项问题数))/(条目数×4)]×100。最后进行中医体质诊断，平和质：转化分≥60分，且其余 8个偏颇体质转化分<40分； 8种偏颇体质诊断标准相同: 即各个体质亚量表转化分≥40分且平和质亚量表中转化分<60分[6]。

1.6 统计方法

所得数据采用SPSS19.0进行统计学分析。采用频数分析及描述性分析，临床观察表及中医体质分布情况，采用卡方检验分析各基因及分子分型的差异性，P≤0.05表示该体质与基因表达、分子分型之间有相关性。

2 结果

2.1 244例乳腺癌患者ER表达与中医体质的相关性

如表1所示，经SPSS19.0进行统计学分析，244例乳腺癌患者ER表达情况及与乳腺癌相关性结果显示无统计学差异(P>0.05)，表明ER受体表达与体质无相关性。ER表达阳性患者多为阳虚质，阳虚质患者中13.1%表现为ER阳性。

2.2 244例乳腺癌患者PR表达与中医体质的相关性

如表2所示，经SPSS19.0进行统计学分析，244例乳腺癌患者PR分布情况及与乳腺癌相关性，结果显示P=0.012，有统计学差异，表明体质与PR受体表达有相关性，湿热质及气郁质与PR表达相关，气郁质尤显。根据表中所见，PR表达阳性患者多为阳虚质、阴虚质，阳虚质患者中12.2%表现为PR阳性，阴虚质中11.5%表现为PR阳性。

表1 244例乳腺癌患者ER表达与中医体质的相关性

表2 244例乳腺癌患者PR表达与中医体质的相关性

2.3 244例乳腺癌患者Her-2表达与中医体质的相关性

如表3所示，经SPSS19.0进行统计学分析，244例乳腺癌患者Her-2分布情况及与乳腺癌相关性，结果显示Her-2受体表达与中医体质类型中的气虚质、阳虚质及气郁质有关联性。根据表中数据所示，阳虚质、气虚质、阴虚质患者更易表达为HER-2阳性。13.9%阳虚质患者表现为Her-2阳性，11.1%气虚质、阴虚质的患者表现为Her-2阳性。

2.4 244例乳腺癌患者Ki-67表达与中医体质的相关性

如表4所示，经SPSS19.0进行统计学分析，244例乳腺癌患者Ki-67表达分布情况及与乳腺癌相关性，结果显示无统计学差异(P>0.05)，表明体质与Ki-67表达无相关性。根据表中数据所示，阳虚质、气郁质患者更易表达为Ki-67阳性。13.6%阳虚质患者表现为Ki-67阳性，13.1%气郁质患者表现为Ki-67阳性。

表3 244例乳腺癌患者Her-2表达与中医体质的相关性

表4 244例乳腺癌患者Ki-67表达与中医体质的相关性

注：Ki-67<14为低表达，Ki-6≥14为高达，本研究中为方便数据计算，拟将Ki-67<14表示为Ki-67(-)，Ki-67≥14表示为Ki-67(+)。

2.5 244例乳腺癌患者中医体质与乳腺癌分子分型相关性

如表5所示，运用SPSS19.0分析数据显示，244例患者乳腺癌分子分型分布情况及与体质有相关性，P=0.049有统计学差异。分别分析各体质类型与各分子分型的相关性，结果如下：气虚质(P=0.001)及气郁质(P=0.005)与Luminal A型有显著相关性，痰湿质(P=0.038)与LuminalB型有显著相关性，三阴性乳癌与各体质均无相关性，气虚质(P=0.018)与Her-2型乳腺癌有显著相关性。

表5 244例乳腺癌患者乳腺癌分子分型与中医体质的相关性

3 讨论

BC的发生发展及其预后与ER、PR、Her-2、Ki-67的表达密切相关。文献报道[7]，ER阳性率约占乳腺癌患者的60%～70%,其中55%～60%ER阳性患者对内分泌治疗有反应，而阴性的患者只有约10%。同时ER阴性患者易复发和转移,平均无病生存期和存活期均比ER阳性者短。PR是雌激素和其受体结合诱导的产物,PR阳性患者内分泌治疗的有效率可提高20%。Ki-67蛋白主要用于观察细胞增殖活性，有研究显示[8],其表达与肿瘤分化程度和浸润转移有关。HER-2是有别于肿瘤大小、淋巴结及激素受体外影响BC预后的重要影响因素，HER-2能够抑制细胞凋亡,促进肿瘤细胞存活。HER-2过表达的BC的靶向药物(如曲妥珠单抗)已普遍应用于临床[9]。

本文首次较为全面的基于乳腺癌诊疗最为重要的四个基因(即ER、PR、HER-2、Ki-67)进而研究其分子分型与中医体质的关联性。在当前所有的研究文献中，对于乳腺癌与中医体质的研究尚未成熟，但也有据可参。陈志明等[10]研究表明,乳腺癌与临床分期及分子分型有相关性;张莉等[11]的研究表明,不同临床分期患者的中医体质分布明显不同,说明乳腺癌患者的中医体质对其病情的发展和转归有一定影响。

乳腺癌的预防及精准治疗是临床中需要关注的重点。本研究数据显示气郁质、阳虚质的人群最易患乳腺癌。其中，阳虚质最易表现为三阴乳癌。ER表达阳性患者多为阳虚质、气虚质、阴虚质，PR表达阳性患者多为阳虚质、阴虚质，阳虚质、气虚质、阴虚质患者更易表达为HER-2阳性，阳虚质、气郁质患者更易表达为Ki-67阳性。三阴性乳腺癌患者的预后最差，治疗方式单一，在结束了放化疗后便只能依靠中医中药减少其复发转移率。因此，本研究的意义在于，其一，纠正易患体质，从而减少乳癌的发病率，是中医“治未病”思想的体现，对乳腺癌的防治具有重大的意义。其二，三阴乳癌的预后极差，就本文的研究结果来看，阳虚体质是乳腺癌患者亟待纠正的体质。其三，可综合各项分析数据，以期通过调整患者体质获得最多的治疗方式，最大程度的延长患者生存期和生活质量。

当然，本研究仍存在着不可忽视的缺陷。首先，病例数量不够，或许会导致数据分析结果精确程度有所偏差。其次，本文采用的是王琦的体质九分法，如果使用其他有一定公认度的体质分型，可能会出现不同的结果。因此，本研究的结果应用于临床需要漫长的过程，有待更多学者专家的研究对其论证。