基于政府投入的美国再生医学研究态势分析*

严 舒 徐东紫 齐 燕 欧阳昭连

（中国医学科学院医学信息研究所，北京100020）

随着全球老龄化进程加剧，由创伤、疾病和衰老引起的组织器官缺损及功能缺陷十分常见，作为治疗首选的器官移植存在对自体的二次创伤以及异体移植供体严重短缺和排异等问题。再生医学可以通过创造具有功能的活体细胞、组织或器官实现对衰老、疾病、损伤组织、器官或功能进行修复、替代［1，2］。随着领域和相关研究的推进，再生医学内涵不断扩大，已涵盖了组织工程、干细胞研究、基因治疗、器官移植等多个技术领域［3］，未被满足的巨大医疗需求带动再生医学行业的快速发展［4］。

作为新兴、前沿学科，再生医学领域的基础及应用研究引起全球多个发达国家政府部门的重视，美国、英国、日本等国家都已在该领域展开布局。美国持续增加该领域研究投入，强化基础研发实力，并完善技术、产品监管体系，促进其再生医学创新全链条发展；英国在2005年发布了“英国细胞计划”（UK Stem Cell Initiative）并不断扩展、完善其生物细胞库（UK Biobank）和干细胞库（UK Stem Cell Bank）的建设与应用，以求在基因和细胞数据分析方面实现引领发展；日本通过在2013年出台《再生医学安全法》（Act on the Safety of Regenerative Medicine，ASRM）和在 2017年对《药品和医疗器械法案》（Pharmaceutical and Medical Devices Act，PMD Act）进行修订，规范再生医学的行政管理体系并加速产品的上市及临床应用，促进该领域的产业化发展，使其成为日本新的经济增长点。

美国再生医学研究实力领先全球，其研究起步较早，科研投入远高于其他国家。美国国立卫生研究院（The National Institutes of Health，NIH）作为美国卫生与公众服务部（United States Department of Health and Human Services，HHS）的下属机构，负责管理90%以上由联邦政府主导的医学科研经费［5］。NIH的项目资助包括院内及院外资助，资助项目既包括基础研究、应用研究，也支持产品开发和产业化、人才教育培养以及基础设施建设等，其资助方向可以在一定程度上体现美国再生医学领域发展的前沿及热点［6］。

本研究运用描述性统计与科学计量方法，通过对2010—2018年间NIH所资助再生医学项目的分析，整体把握美国再生医学资助方向和发展态势，并结合中国再生医学资助与发展情况进行讨论，以期为我国再生医学及相关领域政府投入与科学研究的开展提供参考。

1 数据收集与分析方法

1.1 资料来源

在NIH项目数据库（Research Portfolio Online Reporting Tools，RePORT）中检索由NIH及其下属机构资助的再生医学项目。检索词及策略：Search in：Projects NIH Spending Categories：Regenerative Medicine；Funding IC：All NIH Institutes and Centers；Fiscal Year：2018；2017；2016；2015；2014；2013；2012；2011；2010，检索日期 2019年 9月 5日，共获得项目数据19182条。

1.2 分析方法

本研究应用 Excel、Bibexcel、Pajek和 Vosviewer等软件对项目数据中的项目获批年份、资助金额、资助对象、资助机制、支出分类标签词等字段进行统计和描述性分析、共现聚类分析及可视化、高频词分析，以揭示美国联邦政府对再生医学项目的资助情况和该领域的研究发展态势。

2 数据分析

2.1 资助项目年度分布

NIH在2010—2018年间共资助再生医学项目19182个，资助金额71.3亿美元。从趋势来看，2010—2011年NIH资助的再生医学项目数量和金额有明显下降，此后则持续呈现波动上升趋势，2018年项目数量已经达2328个，资助金额达9.2亿美元。2010—2018年间平均每年项目数量2131个，平均资助金额7.9亿美元（图1）。

图1 2010—2018年NIH资助再生医学项目数量与金额分布Fig.1 The number and amount of NIH funded regenerative medicine projects，2010-2018

2.2 资助机制分析

针对不同资助对象和研究类型，NIH采用多种资助机制予以资助。2010—2018年，院外研究型项目主要支持NIH以外研究人员开展独立、定向研究，该类型项目经费总量最大，占到同期再生医学项目资助总额的75.5%，其中又以独立、定向、竞争性研究计划资助项目（R01）为主，占到项目总数的52.4%；另外，约11.8%的经费以院内研究项目的方式给予NIH下设的27家中心/研究所开展相关研究活动；此外，NIH还资助小企业开展再生医学研发和转化研究，资助金额占项目总额的3.1%，共有236家小企业获得资助；研究中心项目主要资助大规模、多学科、合作型研究，包括工具开发、应用及转化等内容，该类项目占到总额的2.0%，其特点是单个项目资助金额较高，约为研究型项目的2.5倍；培训项目是NIH资助再生医学数量较多的项目类型之一，虽然单个项目平均资助金额不高，仅为5.9万美元，但项目数量较多，占总数的8.9%，体现出美国对再生医学知识的普及和扩散持重视态度；NIH其他研究相关项目包括支持具有一定基础的研究人员进行事业发展的项目、国内外学术会议项目、研究资源与基础设施建设项目、研发合作协议等，这部分经费约占资助总额的5.9%，占项目总数的9.9%，说明美国对该领域人才培养和资源建设十分重视（表1）。

表1 2010—2018年NIH再生医学项目资助机制情况Tab.1 Funding mechanism of NIH regenerative medicine projects，2010-2018

2.3 资助对象分析

NIH院外项目共资助625家机构开展再生医学及相关研究，获得项目数量大于50个的机构有83家，其中高校63家、医疗机构11家、科研机构9家。由此可见，高校是政府资助开展再生医学研究的主体，而企业受到资助则较少。

加州大学系统由美国加州地区多所高校构成，在2010—2018年间共获得资助项目1663个，获得资助金额超过5.4亿美元；哥伦比亚大学、斯坦福大学、密歇根大学、宾夕法尼亚大学、匹兹堡大学、约翰霍普金斯大学等高校获得项目数量均超过400个；波士顿儿童医院是排名前10的被资助机构中仅有的1家医院。这10家机构，除华盛顿大学外，获得资助金额均超过1亿美元（表2）。

表2 2010—2018年NIH再生医学项目前10家被资助机构Tab.2 Top 10 NIH funded organizations through regenerative medicine projects，2010-2018

2.4 研究方向分析

支出分类标签词系统是NIH为更好地管理和统计项目支出，使用文本数据挖掘方式按照研究领域、疾病或症状划分，并参考专家意见为项目打出的标签，与数据库中论文主题词相类似，每个项目会被标记出一个或多个标签词［7］。NIH资助的再生医学项目涉及多个学科，针对多种疾病与症状，通过对支出分类标签的共现聚类分析可以体现美国再生医学研究中涉及较多的学科领域、技术方法以及其所针对的疾病与症状，而通过对不同时期项目标签词词频的统计和排序，则可以发现NIH所资助再生医学项目的阶段性研究热点及变化趋势。

标签词共现聚类网络中两个节点间的连线表示2个标签词的共现关系，连线粗细可以体现共现频率的高低，节点圆圈大小则表示标签词出现频次。如图2所示，用VOSviewer对项目标签词进行共现聚类分析，得到5个聚类簇，代表词分别是干细胞研究（Stem Cell Research）、生物技术（Biotechnology）、神经科学（Neuroscience）、遗传学（Genetics）以及消化系统疾病（Digestive Diseases）。在干细胞研究簇中，移植、临床实验、癌症、血液病、罕见病等标签词出现次数较多，表明这个簇是以干细胞移植和临床研究为主要方向的再生医学研究，针对疾病则以癌症、血液病和罕见病为主。生物技术簇中共现频率较高的标签词是生物工程学、心血管疾病、纳米科学、衰老和关节炎，可以看出通过生物技术、生物工程和纳米科学治疗包括心血管类疾病和关节炎在内的老年病是再生医学研究的主题之一。神经科学簇中出现脑病、神经变性、损伤、康复、精神疾病和眼病等标签词，表明此簇中项目主要是针对神经、精神相关疾病的再生医学研究。遗传学簇中共现标签词有儿科学、人类基因组、先天结构异常等，表明其研究内容以基因和遗传性疾病为主。消化系统疾病簇中节点较小且分散，有预防、肝病、糖尿病、营养学、自身免疫病等，是主要包括消化系统疾病、代谢和免疫系统疾病的再生医学研究。

图2 2010—2018年NIH资助再生医学项目标签词共现聚类网络Fig.2 Spending category tags co-occurrence cluster network of NIH funded regenerative medicine projects，2010-2018

从三个连续时间段中标签词词频的统计与变化（表3）可以看出，除检索词再生医学以外，干细胞研究、遗传学、生物技术3个标签词的词频在2010—2012、2013—2015和2016—2018这3个阶段中始终保持在前三位，是再生医学研究的主要研究方向。此外，移植、生物工程学、临床实验和血液学标签词的词频在3个阶段也保持较高排位，没有明显变化。排名前20的标签词中，神经科学、罕见病、损伤和儿科4个标签词词频呈明显的上升趋势，显示出再生医学领域中这几个方向的研究热度有所增加。与此相对，癌症、心脏病、脑病这3个标签词的词频排名不断下降，反映出针对这3种疾病的再生医学研究热度有所减退。

此外，从标签词数量可以看出，干细胞研究（Stem Cell Research）是美国再生医学研究的重要方向之一。随着干细胞研究的不断深入，NIH从不同来源角度对干细胞研究的标签词进行细化，通过对细化后标签词的统计分析可以了解干细胞研究及其子领域获得资助情况及变化趋势（图3）。总体来看，非胚胎（Nonembryonic）干细胞研究获得资助金额多于胚胎（Embryonic）干细胞、诱导多能干细胞（Induced Pluripotent Stem Cell，iPS）和脐带血/胎盘（Umbilical cord blood/Placenta）干细胞研究，基于人类的（Human）干细胞研究资助金额增速大于非人类的（Non-Human）干细胞研究。具体来看，非人类的非胚胎干细胞研究近10年间获得资助总额最大，虽在2012—2013年间有小幅下降，但总体呈上升趋势，预计到2019年项目资助金额将达到7.9亿美元。在此10年间，人类多能诱导干细胞项目投入增长速度最快，年平均增长率达高达20.2%，相比于其他干细胞研究增长或持平的资助趋势，非人类的胚胎干细胞研究资助金额逐年下降，年平均增长率为-2.9%。

表3 2010—2018年NIH资助再生医学项目高频标签词（top 20）1）Tab.3 Top 20 high frequency spending category tags among NIH funded regenerative medicine projects，2010-20181）

图3 2010—2019年NIH资助干细胞研究项目研究方向及趋势［8］Fig.3 Trends of NIH funded stem cell research sub-area，2010-2019［8］

3 总结与讨论

2010—2018年间美国联邦政府资助的再生医学项目数量和金额呈现波动的缓慢上升趋势，主要支持科研人员独立自主的定向研究，同时注重科研人员的事业发展、培训和基础设施建设，资助对象以高等院校为主。再生医学研究中干细胞研究、生物技术、遗传学方向的研究受到持续关注，是该领域研究的重点方向。神经科学、罕见病、损伤、儿科等方向研究热度逐年增加，可以体现出美国希望通过再生医学研究与应用，提高包括神经在内的损伤治疗和罕见病、儿科领域先天性疾病的治疗能力。而相比于其他方向，以癌症为代表的常见病研究数量依然较多，但热度相对有所降低，可能的原因是近年来相关方向研究未出现重大突破。干细胞研究作为美国重点资助的再生医学分支领域，资助力度持续上升，其中非胚胎干细胞研究项目数量较多，而相较于非人干细胞研究，人类干细胞研究项目数量增长趋势较为明显，说明该细胞研究已经在向应用方向转化。

HHS在其发布的《2020：新愿景—再生医学的未来》报告中提到，以企业为主的私营部门已在再生医学领域投入40亿美元用于科技研发，政府应开展多部门合作并加大在该领域资金投入以应对日趋严峻的老龄化现象，发展再生医学技术，提高糖尿病、关节炎、心脏病、中风、癌症的治疗水平并缓解器官移植供体不足问题［9］。美国政府资助的干细胞研究受政策法规影响较大，尤其是对人类胚胎干细胞研究控制较为严格，在多个州被列为禁止资助的研究类型［10，11］，近年来，由于美国在该领域的政策逐渐放宽，可用于研究的人类胚胎干细胞获取难度降低，该领域研究发展速度加快。此外，美国政府还资助了非治疗性再生医学应用研究和交叉学科研究，例如生物传感器用于生物化学物质检测和器官芯片用于药物筛选与毒理学测试等［12］。

近10年来，再生医学研究在中国也受到高度关注，《“健康中国2030”规划纲要》《“十三五”卫生与健康科技创新专项规划》等文件明确提出要推动干细胞和再生医学的创新发展，提高其基础研究和临床技术水平，相关领域国家科技投入不断增加。在国家自然科学基金中，生命科学部、医学科学部、工程与材料科学部都已设立多个资助方向，对以高校为主要资助对象的再生医学及相关领域的科学研究进行资助，主要方向包括：组织工程（C1003）、干细胞（C1204）、组织工程与再生医学（H1822）、细胞移植组织再生与生物反应器（H1821）、生物医用高分子材料（E0310）等［13］，每年资助再生医学项目300余个，资助金额超过1.6亿元人民币，资助方向以再生医学基础研究为主。2016年，国家重点研发计划首次设立“生物医用材料研发与组织器官修复替代”和“干细胞与转化研究”两个专项，3年来已累计资助项目165个，资助总额达28亿元人民币，资助对象包括高等院校、科研机构、医疗机构和企业［14］。与科技投入相对应，中国再生医学领域产出不断增加，组织工程、干细胞等方向的论文和专利数量已居世界前列［15，16］，产业化进程不断推进，目前已有2种干细胞新药和多种皮肤、骨与软骨、神经、角膜等再生医学产品在国内上市［17］。

新时期随着突破性技术不断涌现，再生医学作为交叉学科和重要的医疗技术领域拥有良好的发展空间。我国的再生医学研究已具有一定研究基础，国家应瞄准国际前沿，进一步加大基础性研究和难度大、周期长的探索性研究的资助力度，在基础理论方面寻求突破；建立跨学科、交叉学科研究资助体系，鼓励学科融合，以新技术、新方法带动再生医学研究途径、方法的革新；从创新政策与环境入手，鼓励企业与高校、医疗机构在新药与新产品研发方面加强应用型转化研究，引导企业加大产品与产业化投入；跟踪国际形势，结合我国医药卫生体制特点，完善干细胞、基因治疗等技术和疗法在科学研究与临床应用中的监管和伦理体系建设，促进我国再生医学的快速、可持续发展。