原料药合成工艺设计方面的安全分析探讨

方中进

【摘 要】：多数原料药在制作期间都需要应用合成工艺，由于此项工艺属于间歇性操作，对于精确度的要求比较高。相比于传统石油化工工艺来说，合成工艺存在大量人工操作步骤，导致工艺操作与人工操作之间频繁切换。因此针对原料药合成特点，对合成工艺进行优化设计，深入分析和研究原料药合成工艺设计方面的安全，希望能够对相关人员起到参考性价值。

【关键词】：原料药合成;工艺设计;安全性

【中图分类号】R977.11【文献标识码】A【文章编号】1672-3783（2019）08-03--01

在合成原料药时会面临较多问题，比如易爆炸性以及强毒性等危险。所以在设计原料药合成工艺时必须分析和研究工艺安全性问题，以此保证工艺设计满足安全性要求，并且确保工艺参数误差所导致的风险控制在合理范围内。

1 原料药合成工艺设计安全

原料药合成期间分析工艺安全性，可以有效识别合成工艺过程中存在的事故风险隐患。合理评估和分析风险问题，确保原料药合成工艺的风险性控制在可接受范围内。在分析原料药合成工艺安全性时可以采用危险与可操作分析法，故障假设法等。其中故障假设法主要是在合成工艺设计阶段，具备较强的工艺性和独立性，可以采用问答方式分析和识别风险。危险与可操作方法主要是分析评估原料物工艺流程。保护层分析法主要是评估识别后的风险结果，明确是否需要增加保护层，此种分析方法主要是在危险与可操作性分析方法之后进行。

2 危险与可操作性分析方法在工艺设计阶段中的应用

现阶段，原料药合成工艺存在工艺间歇性特点、时间特点、频繁切换操作特点。在对工艺流程进行分析时需要划分为前期准备、分析、编制报告以及实施等四个阶段。在分析准备阶段中，需要明确分析对象和目的，并且获取分析资料。在分析阶段需要划分节点，明确和分析偏差，判断风险以及记录结果等。因此应用危险与可操作性分析方法分析原料药工艺特点以及设计工艺时，必须深入分析节点划分，偏离产生以及风险等级评估等。

2.1 节点划分步骤

原料药节点划分必须根据主料走向原则。由于合成工艺存在间歇性特点，所以可以按照操作工序选取节点，例如包装工艺、精制工艺以及混合工艺等。

2.2 分析和确定节点分离

在明确节点偏移时难度不大，主要是在工艺参数与正常工艺参数间偏离。在分析时重点分析引发偏离现象的原因，之后获取偏离可能会引发的后果。需要注意的是，原料药合成工艺存在间歇性特点，因此在节点划分操作步骤中，相同设备的操作状态可能会不同。例如在主反应中，主反应釜会处于空釜，物料接收，反应以及出料等环节。所以在应用危险与可操作性分析方法分析原料药合成工艺时，必须对不同状态下设备异常运行状态进行分析，这样才能够确保分析结果的准确性。

2.3 風险等级评估步骤

在危险与可操作性分析方法中，风险等级评估步骤具有重要作用，通过分析偏离情况能够评估引发结果的风险等级，之后对不同结果的安全设备和措施进行评估，确保其能够将风险值降到可接受范围内。现阶段，主要应用二维平面矩阵法评估风险等级。当风险比较高时，则需要联合保护层分析法提供解决措施。

3 原料药合成工艺中的重要步骤案例分析

在某原料药合成工艺中，首先混合水相液体和固体得到中间产物1，之后将中间产物1与油相液体混合得到中间产物2，基于均质机作用，获取水、油液体颗粒分布的单体，基于低浓度引发剂和高浓度引发剂获取中间产物3，之后混合消泡剂，输送到储物罐中进行过滤和灌装处理，之后包装为成品。

3.1 合成过程中的节点划分

通过上述工艺流程可以看出，原料药合成工艺具有间歇性特点，所以在划分节点时需要按照合成工艺当中的相关工序进行，比如水相液体与固体之间的混合反应的节点，油相液体与中间产物的节点。在均质机作用下，水液体和油液体会分布在均质节点中，引发剂在不同浓度下的主反应节点，还包含较多小型节点，例如包装、过滤以及消泡等。此处划分的依据主要是均质和混合的操作工艺间歇时间以及过程相似性，可以将均质和混合化分在一起，将若干个小型节点联合为大型节点。

（下转第页）

（上接第页）

3.2 产生偏离

通过危险与可操作性分析方法分析工艺节点，能够明确工艺参数和引导词，二者之间存在交叉时，则表示存在偏离现象，反之则无偏离。引导词与工艺参数中的“浓度”组合所导致的偏差主要为杂质、浓度不当以及无添加剂等;与“引发剂”组合所导致的偏差主要为未加入或加入量不当;与“人工操作”组合所导致的偏差主要为操作不当以及缺失步骤等。

合成原料药偏离包含操作、配方错误、过早进料以及浓度/流量不当等。其中配方错误主要是人工误操作引发，会导致控制温度压力与反应物种类不适应，不能获取期望产品。因此要求操作人员严格按照相关标准实施操作，避免在清洁过程中接触有害物料。此时就需要注重员工教育，建立监督管理机制。浓度/流量不当主要是引发剂浓度过高，导致反应结果剧烈。此时就要求控制引发剂浓度。

正是由于原料药合成工艺存在间歇性特点，因此在不同时间段内合成设备的工作状态也不一样，此时在分析合成设备时，即使由于故障问题引发偏离，在运行期间也会通过现场仪表报警，然而不能作为应对事故的安全措施。在主反应状态下，反应釜在无物料状态下、有物料状态下以及出料状态下时，均必须详细分析异常情况，确保系统始终处于可控制范围内。

3.3 风险等级评估

在危险与可操作分析法中，风险等级评估具有重要作用，即可以对偏离引发的可能结果实施风险等级评估，之后对每一种结果下的安全设备和措施进行评估，确保其可以将风险降低到工艺可控范围内。当前所采用的风险等级评估方法主要为二维平面矩阵法，风险矩阵纵轴为结果严重性，横轴为工况发生率。通过数据库以及设备仪表中的数据能够得知事件发生频率。

4 结束语

综上所述，在分析原料合成工艺安全性时可以采用危险与可操作性分析法，故障假设分析法，保护层分析法。此次研究重点探讨了危险与可操作性分析法及其在原料物合成工艺安全性分析中的应用。通过对不同原料药合成工艺案例进行分析，得出偏离原因，联合保护层分析法定量分析火灾事故，对原料药合成系统，外部火灾，以及反应失控频率等进行风险评估。

参考文献

王庆，朱建伟.化学合成原料药生产设备清洗的关键因素探讨[J/OL].中国医药工业杂志，2019，22（03）：260-26

杜爽，梁毅.化学合成原料药申报过程中起始物料的选择与控制[J].中国医药工业杂志，2018，49（08）：1172-1176.

王顺，孙杰，姚绍艳.琥乙红霉素等原料药化学合成废水处理工程实例[J].工业水处理，2018，38（05）：98-101.