宫颈癌放化疗患者贫血及其治疗现状的调查研究

赵灵琴 张英丽 方晨燕 张平

[摘要] 目的 探討影响宫颈癌患者放化疗疗效与贫血的风险因素，为宫颈癌的治疗提供更多的客观依据。 方法 回顾分析2017年7～12月于我院接受放化疗（联合放化疗或单纯化疗或单纯放疗）的宫颈癌患者相关临床资料，对纳入的272例宫颈癌患者统计分析其贫血发生率、病理学因素、肿瘤治疗方式和贫血相关治疗的数据，探讨肿瘤相关性贫血的影响因素。 结果 272例宫颈癌患者中有231例发生贫血，其中轻度贫血146例，中度83例，重度2例;FIGO分期Ⅳ期的宫颈癌患者贫血发生率最高，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期贫血发生率无显著差异。不同病理类型中，腺癌、腺鳞癌和鳞癌患者贫血发生率分别为91.7%、85.7%和84.4%。231例贫血患者中，81.4%未得到有效治疗。肿瘤相关性贫血最常用的治疗方法有铁剂治疗、EPO治疗、输血治疗和中成药治疗，其应用比例为15.2%、9.9%、3.5%和0.9%。中重度贫血患者治疗率43.5%（37/85）高于轻度贫血患者的4.1%（6/146）（P=0.000）。 结论 宫颈癌放化疗患者贫血发病率较高，仅18.6%患者获得了治疗率，超过4/5的患者未得到有效治疗。宫颈癌相关性贫血治疗值得广大医生重视。

[关键词] 宫颈癌;肿瘤相关性贫血;放化疗;放疗;化疗

[中图分类号] R737.33          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2019）16-0131-05

[Abstract] Objective To explore the risk factors of radiotherapy and chemotherapy and anemia in patients with cervical cancer， and to provide more objective evidence for the treatment of cervical cancer. Methods The clinical data of cervical cancer patients who received radiotherapy and chemotherapy（combined radiochemotherapy or chemotherapy alone or radiotherapy alone） from July 2017 to December 2017 were retrospectively analyzed. 272 patients with cervical cancer were included. The data of anemia， pathology， tumor treatment and anemia-related treatment were analyzed， and the influencing factors of tumor-related anemia were discussed. Results Of the 272 cervical cancer patients， 231 had anemia， including 146 cases of mild anemia， 83 cases of moderate， and 2 cases of severe. The incidence of anemia was highest in cervical cancer patients in stage Ⅳ， and there was no significant difference in the incidence of anemia in patients with stage Ⅰ， Ⅱ， and Ⅲ cervical cancer. Among different pathological types， the incidence of anemia in adenocarcinoma， adenosquamous carcinoma and squamous cell carcinoma was 91.7%， 85.7% and 84.4%， respectively. Of the 231 anemia patients， 81.4% were not effectively treated. The most commonly used treatments for tumor-associated anemia were iron therapy， EPO therapy， blood transfusion therapy， and proprietary Chinese medicine. The application rates were 15.2%， 9.9%， 3.5%， and 0.9%. The treatment rate of patients with moderate to severe anemia was higher than that of patients with mild anemia[43.5%（37/85） vs 4.1%（6/146）， P=0.000）. Conclusion The incidence of anemia in patients with cervical cancer undergoing radiotherapy and chemotherapy is high， only 18.6% of these patients have received treatment， and more than 4/5 of patients have not been effectively treated. Cervical cancer-related anemia treatment is worthy of the attention of doctors.

[Key words] Cervical cancer; Tumor-related anemia; Radiotherapy and chemotherapy; Radiotherapy; Chemotherapy

肿瘤相关性贫血（cancer related anemia，CRA）指肿瘤直接破坏引起或肿瘤对机体侵害和消耗而间接引起的以及在抗肿瘤治疗过程中因药物导致的贫血，是恶性肿瘤患者常见并发症之一。宫颈癌患者贫血发生率高达60%[1]，不仅影响患者的生活质量，而且对患者的生存和预后亦会产生负面影响。贫血作为宫颈癌患者预后的独立预测因子，明显降低了宫颈癌患者的无进展生存率（progression-free survival，PFS）和总生存率（overall survival，OS）[2]。

在肿瘤治疗过程中常因放化疗导致骨髓抑制而导致贫血，其主要原因是化疗药物会直接损伤血细胞生成，进而影响骨髓红系造血祖细胞的合成。不同的化疗方案所致贫血的发生率不同，如铂类药物可通过骨髓和肾脏的双重毒性导致贫血[3]。

目前放化疗引起的肿瘤相关性贫血治疗取得了极大进展，口服或静脉补铁、皮下注射EPO制剂、输血等治疗方法均有大量报道。2007年欧洲癌症研究治疗组织发布的肿瘤相关性贫血治疗指南[4]。然而，临床实践中对肿瘤相关性贫血的治疗仍不够重视，有研究显示2/3的肿瘤相关性贫血患者未得到有效治疗[3]。本研究旨在分析宫颈癌患者的贫血发生率、引起贫血因素和贫血治疗方法，为肿瘤相关性贫血研究和国内医生临床实践提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

我院2017年7～12月纳入的272例宫颈癌患者，年龄25～82歲，平均（53.14±1.23）岁，鳞癌237例（87.1%），腺癌24例（8.8%），腺鳞癌7例2.6%），其他4例。宫颈癌国际妇产科联盟（FIGO）分期：Ⅰ期79例（29.0%），Ⅱ期121例（44.5%），Ⅲ期59例（21.7%），Ⅳ期13例（4.8%）。本研究得到了医学伦理委员会的批准。所有患者均经过病理活检确诊。因回顾性研究，所以患者不需签署知情同意书。

1.2 方法

收集患者的住院记录，提取患者的年龄、FIGO（International Federation of Gynecology and Obstetrics）分期、组织病理学类型、肿瘤治疗方式、血液学检查结果、贫血相关治疗等信息。采用回顾性分析方法对272例宫颈癌患者中的肿瘤相关性贫血的发生率、临床病理因素和肿瘤治疗方案对贫血发生率和贫血严重程度的影响以及贫血治疗方法进行探讨。

1.3 观察指标

1.3.1 贫血严重程度  查阅血常规检查报告单，观察血红蛋白（Hb）水平，其中轻度贫血，9≤Hb<11 g/dL;中度贫血，6≤Hb<9 g/dL;重度贫血，3≤Hb<6 g/dL;极重度贫血，Hb<3 g/dL[5]。

1.3.2 肿瘤治疗方式  a.联合放化疗165例，b.单纯化疗21例，c.单纯放疗86例。其中化疗方案包括：a.铂类单药（顺铂周疗137例、卡铂周疗3例）;b.TP方案（紫杉醇联合顺铂）34例;c. TC方案（紫杉醇联合卡铂）5例;d. FP方案（氟尿嘧啶联合顺铂）5例;e.多西他赛+卡铂1例;f异环磷酰胺+紫杉醇1例。放疗方案：在体外照射加腔内后装放疗，体外照射则采取直线加速器，首先基于全盆照射，照射野上端处于髂嵴水平，下端则处于耻骨联合下缘，双侧缘位于髂前上棘周边，总剂量控制在30～45 Gy，2 Gy/次，5次/周。严格按照患者肿瘤侵犯程度宫旁给予补量，B点剂量DT：45～55 Gy。腔内后装治疗选用近距离后装治疗机进行照射，A点5 Gy/次，2次/周，连续6～8次。腔内治疗当日不可进行体外照射。放疗总剂量A点为70～75 Gy，B点为65～70 Gy。

1.3.3 肿瘤相关性贫血治疗  a.EPO 5例;b.口服铁剂 13例;c.静滴铁剂5例;d.EPO+铁剂10例;e.中成药2例;f.EPO+输血1例;g.EPO+铁剂+输血7例。

1.4 统计学方法

选择SPSS18.0统计学软件进行分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验， P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肿瘤相关性贫血分类发生率

272例宫颈癌患者中，共有231例患者发生贫血，其中轻度贫血146例，中度贫血83例，重度贫血2例，表明肿瘤相关性贫血以轻度贫血为主，占比为63.2%（146/231），贫血分类发生率见表1。贫血患者中缺铁（铁蛋白<12 ng/L）占53.7%（124/231），叶酸缺乏（叶酸<5.3 μg/L）占10.8%（25/231），维生素B12缺乏（维生素B12<211 ng/L）占3.5%（8/231）。

2.2 肿瘤相关性贫血发生因素分析

2.2.1 临床病理因素和肿瘤治疗方案对贫血发生率的影响分析  见表2。FIGO分期Ⅳ期的宫颈癌患者贫血发生率最高92.3%（12/13），Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期患者的贫血发生率没有显著差异（P=0.743）。不同病理类型中，腺癌、腺鳞癌和鳞癌患者贫血发生率分别为91.7%（22/249）、85.7%（6/7）和84.4%（200/237），其中腺癌患者的贫血发生率最高。

肿瘤不同治疗治疗方案，贫血发生率亦不同，其中单药卡铂周疗、FP和多西他赛联合卡铂化疗患者的贫血发生率高达100%（3/3），TP方案化疗患者的贫血发生率高于单药顺铂及TC方案化疗的患者。联合放化疗患者的贫血发生率（89.7%）高于单纯化疗或单纯放疗患者贫血发生率（85.7%、75.6%，P=0.012）。

2.2.2 临床病理因素和肿瘤治疗方案导致贫血的严重程度分析  见表3。不同临床分期中，Ⅰ期患者以轻度贫血为主，Ⅳ期患者以中度贫血为主，重度贫血发生在Ⅲ期、Ⅳ期患者中。不同癌症类别中，鳞癌患者以轻度贫血为主，腺癌患者中度贫血占比较高。不同肿瘤治疗方案中，轻度贫血较常见，重度贫血出现在联合放化疗患者中。单药铂类和FP方案化疗患者以轻度贫血为主，而接受TC方案化疗的患者中均为中度贫血。

2.3 肿瘤相关性贫血治疗方法的相关性分析

231例贫血患者中，81.4%（188/231）的患者未得到有效治疗。肿瘤相关性贫血最常用的治疗方法有铁剂治疗、EPO治疗、输血治疗和中成药治疗，其应用比例分别为15.2%、9.9%、3.5%和0.9%，而常用的铁剂包括口服铁剂、静脉补铁、EPO联合铁剂治疗等。轻度贫血患者中，主要接受口服铁剂、静脉补铁和中成药治疗;中度贫血患者中，主要以铁剂及EPO治疗为主，少数患者输血治疗;重度贫血患者则均为EPO联合铁剂和输血治疗。结果显示，中重度贫血患者治疗率43.5%（37/85）明显高于轻度贫血患者的4.1%（6/146），（P=0.000）。见表4。

3 讨论

贫血是恶性肿瘤患者常见的并发症之一，对患者的生活质量和肿瘤预后具有至关重要的影响。贫血患者常因组织缺氧而导致放疗或化疗抵抗，从而对预后产生负面影响。赵辉等[6]对291例有病理诊断及完整随访资料的宫颈癌患者进行回顾性研究，单因素分析结果显示贫血是宫颈癌患者预后的独立影响因子。2001年欧洲癌症贫血调查（European Cancer Anaemia Survey，ECAS）显示贫血率只有39%[7]。中国胡黎娅等[8]研究发现宫颈癌患者贫血发生率约50%。本研究数据显示宫颈癌患者贫血发生率高达84.9%，明显高于其他国家的数据统计结果[9，10]，尤其轻度贫血发生率较高。

本研究表2显示放疗联合同步化疗患者的贫血发生率（89.7%）明显高于单纯化疗或单纯放疗的患者（85.7% vs 75.6%，P=0.012），且2例重度贫血均出现在联合放化疗治疗患者中。与马俊等[11]研究的结果不同，认为联合放疗和单纯放疗对患者贫血发生率无显著差异，西班牙一项研究得出了类似的结果[3]。然而，欧洲癌症贫血调查结果显示肺癌患者的贫血发生与化疗密切相关，且随着化疗疗程的增多，贫血发生率也逐渐升高[12]。

在不同化疗方案中，接受单药卡铂周疗、FP、多西他赛+卡铂方案化疗的患者的贫血发生率高达100%。同时，也有研究[13]显示TP联合同步调强放疗的宫颈癌患者的贫血发生率明显低于TP联合同步三维适形放疗治疗的患者（43.94% vs. 64.29%，P<0.05）。此外，Ⅳ期患者以中度贫血为主，且重度贫血仅出现在Ⅲ、Ⅳ期及腺癌患者中，这与国内相关研究结果一致。邹红玲等[14]发现中度以上贫血（Hb<90 g/L）患者为17.3%，正常或轻度贫血患者82.7%，晚期患者出现中度以上贫血较多见，其生存率情况比宫颈癌早期明显差，中度以上贫血患者5年生存率明显低于正常或轻度贫血患者。

2001年ECAS数据显示贫血未治疗率高达60%以上，随着对肿瘤相关性贫血的逐渐重视，国外大部分肿瘤性贫血患者均得到了有效治疗，法国大约有2/3的患者进行了EPO治疗，未治疗率仅占17%[15]。欧洲68.3%的患者接受治疗，其中62.2%的患者接受EPO治疗，32.8%接受铁剂治疗，19.4%接受输血治疗[16]。本研究结果显示贫血患者未治疗率高达81.4%，其中轻度贫血患者中未治疗率为95.9%（140/146）。说明肿瘤相关性贫血，特别是轻度贫血，国内临床医生重视不够，可能不利于宫颈癌患者的治疗效果及预后。

目前临床上针对贫血的相关治疗主要有铁剂、EPO制剂、输血等，其中铁剂治疗（包括口服铁剂、静脉补铁、EPO联合铁剂治疗等）应用最广，亦是轻度贫血患者的主要治疗方式。但贫血患者中仍有53.7%患者缺铁，铁的补充仍需增加，与国外报道结论一致[15，16]。

本研究中EPO治疗率为9.9%，包括单独EPO治疗、EPO联合铁剂、EPO联合输血等，明显低于国外研究数据中EPO的治疗率[17]。2009年西班牙医学肿瘤学会（Spanish Society of Medical Oncology，SEOM）发布的关于肿瘤患者EPO制剂的使用原则认为即使EPO制剂提高了患者的Hb水平，降低红细胞输注的需求，但EPO制剂仍仅限于接受化疗且Hb<11 g/dL的患者，当Hb上升至12 g/dL时应停止用药[20]。美国血液学会和美国肿瘤学会 （ASH/ASCO）指出针对肿瘤化疗引起的贫血，建议Hb≤10 g/dL时给予EPO治疗，而未接受化疗患者则不应该给予EPO相关治疗[21]。而本研究结果则显示，EPO治疗者均为中度贫血患者（Hb<9 g/dL），且EPO停止用药时的患者血红蛋白水平均未达12 g/dL，中位Hb值为8.7 g/dL，说明EPO治疗贫血仍不够充分。而且有数据[22]显示EPO的使用对患者的预后及疾病进展无明显影响，但增加了患者静脉血栓栓塞的风险（OR=1.4）。因有血栓的风险[23，24]，所以EPO制剂剂量必须根据患者的特点进行调整，特别是有心血管疾病的患者，保持血浆中血红蛋白稳定在一定的水平[25]。

总之，宫颈癌放化疗患者贫血发病率较高，且联合放化疗患者的贫血发生率高于单纯放疗或化疗的患者。肿瘤相关性贫血的整体治疗率较低，特别是轻度贫血患者，超过90%的患者未得到有效治疗。参照国际相关贫血治疗指南，我国临床医生未充分利用铁剂及EPO制剂来纠正宫颈癌放化疗患者的贫血状态，值得广大医生关注。

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（收稿日期：2018-09-04）