维生素C对痛风性关节炎首次发作后预防再发的疗效研究

陈虹燕　周上策　陈卫琴　龙嘉雯

【摘要】 目的：探討维生素C对痛风性关节炎首次发作后预防再发的疗效。方法：将2017年1-9月来本院就诊的40例痛风性关节炎首次发作患者，按照随机数字表法将患者分为对照组和观察组，每组20例。观察组口服维生素C（500 mg/d），对照组不予任何药物干预，随诊1年。在治疗前及治疗后第3、6、9、12个月检查血尿酸（blood uric acid，BUA）、甘油三酯（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、血清肌酐（Scr）及尿尿酸（urine uric acid，UUA）、尿pH值，记录两组患者痛风性关节炎再次复发状况。比较两组数据，分析维生素C对痛风性关节炎患者血尿酸及尿尿酸水平的影响。结果：两组患者不同时间点血清BUA、TG、Scr含量比较，差异均有统计学意义（P<0.05），与治疗前比较，对照组治疗后第6、9、12个月时血清BUA、TG、Scr含量均降低，观察组治疗后第3、6、9、12个月时血清BUA、TG、Scr含量均降低;观察组治疗后第6、9、12个月时血清BUA、TG、Scr含量均低于同时期的对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组不同时间点TC比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。两组患者不同时间点24 h尿尿酸、尿pH值比较，差异均有统计学意义（P<0.05），与治疗前比较，对照组治疗后第6、9、12个月24 h尿尿酸、尿pH值均升高，观察组治疗后第3、6、9、12个月24 h尿尿酸、尿pH值均升高;观察组治疗后第6、9、12个月24 h尿尿酸、尿pH值均高于同时期的对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。观察患者未出现中断治疗、死亡及失随病例，未出现不良反应。对照组复发率为35.00%，高于观察组的5.00%，差异有统计学意义（P<0.05）。对照组复发患者VAS评分为（4.15±0.77）分，高于观察组复发患者的（2.89±0.31）分，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：维生素C对痛风性关节炎首次发作后再发有显著的预防作用，能降低血清尿酸含量，增加尿酸排泄，缓解疼痛程度，且安全性高，值得临床推广。

【关键词】 维生素C; 痛风性关节炎; 首次发作; 预防再发

【Abstract】 Objective：To investigate the effect of Vitamin C on preventing recurrence of gouty arthritis after the first attack.Method：40 gouty arthritis patients who came to our hospital from January 2017 to September 2017 were selected，patients were divided into control group and observation group according to the random number table method，20 cases in each group.The observation group was given Vitamin C（500 mg/d）orally，and the control group was not given any drug intervention，follow up for 1 year.Blood uric acid（BUA），triglyceride（TG），total cholesterol（TC），creatinine（Scr）and 24-hour urine uric acid（UUA），uric acid concentration and urine pH value were examined before the treatmentat and 3，6，9，12 months after treatment，the recurrence of gouty arthritis in two groups were recorded.The effects of Vitamin C on serum uric acid and 24-hour uric acid levels in patients with gouty arthritis were analyzed.Result：Comparison of serum BUA，TG，Scr content between the two groups at different time points showed statistically significant differences（P<0.05）;compared with before treatment，the serum BUA，TG，Scr content in the control group decreased at 6，9 and 12 months after treatment，while those in the observation group decreased at 3，6，9 and 12 months after treatment;at the 6，9 and 12 months after treatment，the serum BUA，TG，Scr content of the observation group were lower than those of the control group at the same period，the differences were statistically significant（P<0.05）.There were no statistically significant differences in TC between the two groups at different time points（P>0.05）.The pH value of urine urinuria 24 h at different time points in the two groups were compared，the differences were statistically significant（P<0.05）.Compared with before treatment，the urine pH and 24 h urine uric acid in the control group increased after treatment 6，9 and 12 months，while those in the observation group increased after treatment 3，6，9 and 12 months;the urine pH value and 24 h uric acid urine in the observation group after treatment 6，9 and 12 months were higher than those in the control group at the same period，the differences were statistically significant（P<0.05）.The patients were observed to have no death or loss of follow-up after treatment，and no adverse reactions were observed.The recurrence rate of the control group was 35.00%，higher than 5.00% of the observation group，the difference was statistically significant（P<0.05）.The VAS score of the relapse patients in the control group was（4.15±0.77），higher than（2.89±0.31）of the relapse patients in the observation group，the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Vitamin C has a significant preventive effect on the recurrence of gout arthritis after the first attack，it can reduce the content of serum uric acid，increase the excretion of uric acid，relieve the degree of pain，and has high safety，which is worthy of clinical promotion.

【Key words】 Vitamin C; Gouty arthritis; First attack; Prevention of recurrence

First-authors address：Panyu District Hospital of Traditional Chinese Medicine of Guangzhou City，Guangzhou 511400，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.02.010

痛风性关节炎是一种常见的代谢性疾病，多数患者有反复关节肿痛表现，大部分患者经持续降尿酸后可获得长期缓解[1]。文献[2]报道表明，关节内尿酸盐结晶通常需要1年才能完全溶解，痛风石则需要更长的时间，通常为数年。初次发作后一些患者可能终生不再发作，一些患者维持较长的间歇期后才再次发作。预防痛风性关节炎复发的关键是持续保持血尿酸水平达标，但并非全部痛风患者都需使用降尿酸药物治疗，各国指南不建议对首次发作患者开始降尿酸治疗，皆因药物效益-风险比不高[3]。除了生活干预外，各指南均未推荐其他方法来降低首次痛风发作后的再发风险。20世纪80年代临床发现维生素C具有降尿酸和降低普通人群痛风发病率的作用，经济且无毒副作用，可作为首次痛风性关节炎发作患者预防再发的理想药物，具有较高的药物经济学价值[4]。尽管越来越多的数据证明维生素C有助于降低血尿酸水平，但其是否有助于预防痛风性关节炎的复发，尚无文献报道。本项目旨在探讨维生素C对痛风性关节炎首次发作后再发的预防作用，有助于更进一步了解维生素C对痛风性关节炎、高尿酸血症的治疗作用，现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017年1-9月来本院就诊的痛风性关节炎首次发作的40例患者作为研究对象，纳入标准：（1）观察对象为6个月以来曾出现第一次痛风性关节炎者：一是要求受访者提供曾经就诊的病例資料，复习其就诊临床表现及就诊经过判断;二是通过现场收集病史、体格检查判断。两种方法结合，均须符合2015年美国风湿病学会的急性痛风性关节炎分类标准。（2）患者或家属签字同意。排除标准：曾经有一次痛风性关节炎发作，但距调查时间达1年以上患者;合并肾功能衰竭、肝功能异常、糖尿病的患者;G-6-PD缺乏症的患者。发病部位为第一跖趾关节、踝关节，其中男36例，女4例，年龄15～46岁，病程1～6个月，根据募集病例入组时间顺序编号，将40例痛风性关节炎首次发作患者按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组20例。该研究已经本院医学伦理委员会审核通过。

1.2 治疗方法 两组均给予一般治疗，包括低嘌呤饮食，每日饮水量>2 500 mL，观察组采用维生素C治疗，维生素C片（生产厂家：广东华南药业集团有限公司，批准文号：国药准字H44020774）500 mg口服，1次/d，4周为一疗程，共治疗4周;对照组不予任何药物干预。如果入组人员在随诊过程中出现痛风发作，给予秋水仙碱、解热镇痛类药物等对症处理，该患者达观察终点。

1.3 观察指标

1.3.1 血液生化指标 分别于治疗前及治疗后第3、6、9、12个月检查血液生化指标，包括血尿酸（BUA）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、肌酐（Scr）含量，收集空腹外周静脉血3～5 mL，静置后，离心10 min，分离上层血清，及时送检检验科。采用尿酸酶-过氧化物酶法检测人血清中尿酸的浓度，试剂盒由广州市意至医疗设备有限公司提供;采用日立7180型全自动生化分析仪测定人血清中总胆固醇、甘油三酯和肌酐的浓度。

1.3.2 尿生化指标 24 h尿液的收集：观察对象均领回一个带刻度的尿液收集桶，在治疗前及治疗后第3、6、9、12个月，收集当天早上8：00至次日早上8：00的尿液，然后送回医院由专门随访护士记好尿量，并混匀、取样送检;本院检验科采用尿酸酶-过氧化物酶法检测24 h尿尿酸（试剂盒及操作见血液检测，参照试剂盒及仪器操作进行）。同时，在保证无菌的条件下，治疗前及治疗后第3、6、9、12个月分别收集患者清洁中段尿10～20 mL，置于干净容器内，标明姓名、组别及检测时间，送检本院检验科，采用检测试纸测定尿pH值。

1.3.3 随访结果 治疗后观察时间达12个月，电话或门诊复查的方式密切随访。记录两组患者出现痛风性关节炎复发的人次及关节炎疼痛程度，采用视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）评定疼痛程度：0分表示无痛，10分表示剧痛，中间表示不同程度的疼痛。观察终点：观察时间达12个月无再次痛风发作（未复发）或出现再次痛风性关节炎发作（复发）。

1.3.4 安全性分析 记录患者不良反应状况，计算不良反应发生率，每3个月复查一次肝肾功能，如有不适，随时复查。

1.4 统计学处理 将统计数据录入Excel表格，采用SPSS 22.0软件分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 两组患者性别、年龄、病程比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

2.2 两组血液生化指标比较 两组患者不同时间点血清BUA、TG、Scr含量比较，差异均有统计学意义（P<0.05），与治疗前比较，对照组治疗后第6、9、12个月时血清BUA、TG、Scr含量均降低，观察组治疗后第3、6、9、12个月时血清BUA、TG、Scr含量均降低;观察组治疗后第6、9、12个月时血清BUA、TG、Scr含量均低于同时期的对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组不同时间点TC比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3 兩组尿生化指标比较 两组患者不同时间点24 h尿尿酸、尿pH值比较，差异均有统计学意义（P<0.05），与治疗前比较，对照组治疗后第6、9、12个月24 h尿尿酸、尿pH值均升高，观察组治疗后第3、6、9、12个月24 h尿尿酸、尿pH值均升高;观察组治疗后第6、9、12个月24 h尿尿酸、尿pH值均高于同时期的对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 两组随访结果及安全性比较 观察患者未出现中断治疗、死亡及失随病例，未出现不良反应。对照组复发率为35.00%，高于观察组的5.00%，差异有统计学意义（字2=5.625，P=0.018），见表4。对照组复发患者VAS评分为（4.15±0.77）分，高于观察组复发患者的（2.89±0.31）分，差异有统计学意义（P<0.05）。

3 讨论

痛风是一种自限性疾病，随着我国人民生活水平的不断提高，痛风性关节炎的患病率呈逐年上升趋势，特别是经济发达的城市和沿海地区。在急性发作期，痛风性关节炎让患者痛不欲生，对患者的日常生活与工作学习造成严重的影响[5]。多数患者发作后可自行缓解，且初次发作后到第二次发作的间期较长，所以初次痛风性关节炎发作后，如果患者无心血管疾病、尿酸值不高于540 μmol/L、无肾脏疾病等情况，不建议给予降尿酸治疗[6]。主要原因可能是这段间歇期持续较长时间，有些患者即使不降尿酸也不会再次发作，所以这些患者长期口服降尿酸药物的效益风险比不高。目前各国指南建议每年发作超过两次的患者需要开始降尿酸治疗。对于首次发作的患者，如果1年内再次发作才需要开始降尿酸治疗。但痛风性关节炎首次发作的患者如果不予干预，其1年内再发痛风的风险高达62%[7]。因此，预防痛风性关节炎复发的关键是持续保持血尿酸水平达标，让沉积在组织中的尿酸盐结晶溶解，进而减少对机体的损伤。适当的干预首次痛风性关节炎发作患者的尿酸水平，可能有助于减少再次发作的风险[8]。

目前，常规降尿酸药因效益风险比较低，不建议使用于首次发作患者。从20世纪80年代开始，研究者就发现维生素C具有降尿酸和降低普通人群痛风发病率的作用。对于其他降尿酸药物而言，维生素C便宜且长期适度服用无毒副作用。维生素C是一种常见的营养素补充剂[9]。早在20世纪80年代左右因为能预防感冒和肿瘤而广受欢迎，且很多关于维生素C是否能预防肿瘤的临床研究中发现其可以增加痛风患者尿酸的排泄，对正常人没有类似作用[10]。但文献[11]报道显示，维生素C引起血尿酸水平下降并不是真正的促排泄所致，而是维生素C影响血液内环境引起尿酸值测试误差所致。维生素C是强氧化剂，检测尿酸的试剂牵涉到过氧化物酶催化的氧化还原反应，维生素C能消耗过氧化氢，还可将其产物红色醌亚胺还原，使得尿酸测定结果偏低。随着现代检测技术的改良，常规剂量的维生素C不会对血尿酸测定产生干扰。2005年Huang等[12]率先研究口服维生素C对血尿酸水平的影响，将184例受试者随机分为安慰剂组和实验组（口服维生素C 500 mg/d），结果提示实验组血尿酸水平平均改变为-0.5 mg/dL，而安慰剂组平均改变为-0.09 mg/dL，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。文献[13]研究报道显示，556名观察对象维生素C平均剂量500 mg/d，口服维生素C组的血尿酸水平明显低于对照组（平均下降水平为0.5 mg/dL，对照组血尿酸水平几乎无下降）。

维生素C降低血尿酸水平的机制并未完全明确，还可能包括如下机制。维生素C能降低血尿酸水平主要是因为它能促进尿酸排泄[14]，这可能是它竞争性抑制近曲小管的阴离子转运蛋白[15-16]，在近曲小管刷状缘顶端，维生素C可能特异性结合尿酸盐转运蛋白1和钠依赖性阴离子协同转运蛋白SLC5A8/A12的尿酸重吸收位点[17]。维生素C还可能通过减少肾小球毛细血管缺血、扩张肾小球入球动脉从而增加肾小球滤过率，增加尿酸的排泄。另外，维生素C是一种强效抗氧化剂，它能减少自由基对细胞的破坏，从而减少尿酸的形成，降低24 h尿尿酸[18]。

痛风的发病机制十分复杂，是遗传、环境、内分泌等多种因素相互作用的结果。高尿酸只是痛风发作的重要原因之一，还有其他诱发痛风发作的自身因素，可通过体检发现常见的血液检查指标异常，且部分患者即使通过控制饮食后，痛风仍出现复发现象。目前，人们发现在痛风性关节炎患者中，除了高尿酸血症以外，还存在一系列相关生化指标的改变，包括高胆固醇血症、肌酐、尿素氮等[19]。故测定血脂、肌酐、尿素氮等指标，有助于评估维生素C对痛风性关节炎复发的预防作用。本研究发现，观察组治疗后第6、9、12个月时血清BUA、TG、Scr含量均低于同时期的对照组（P<0.05），说明维生素C有助于降低痛风患者血脂、肌酐、尿素氮含量。另外，尿pH值可反映体内酸碱平衡情况和肾脏的调节功能，正常饮食条件下，尿液呈现弱酸性，痛风患者尿酸较高，尿液pH值比正常人低，这是因为尿酸在酸性血液中不容易溶解，故适当提高尿pH值可防止尿酸盐在体内沉积，有促使尿酸的排泄。本研究发现，观察组治疗后第6、9、12个月时24 h尿尿酸、尿pH值均高于同时期的对照组（P<0.05），且在1年的随访中复发率显著降低。

综上所述，维生素C有助于降低首次痛风性关节炎患者血尿酸及尿尿酸水平，降低痛风性关节炎的复发率、改善远期预后。

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（收稿日期：2018-11-10） （本文編辑：张爽）