玻璃体腔注射康柏西普治疗BRVO-ME的疗效及治疗后BCVA的影响因素分析

乔建治, 梁 莉, 孙洪周

0引言

视网膜分支静脉阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)是临床常见的视网膜血管疾病，据相关流行病学研究显示，其发病率约为0.6%～1.6%，以50岁以上中老年为高发群体[1-2]。BRVO以视网膜出血、水肿、渗出等为主要临床表现症状，黄斑水肿(macular edema，ME)则是导致BRVO患者视力下降的重要原因[3]。除视网膜光凝激光、玻璃体腔注射曲安奈德等治疗方案外，玻璃体腔内注射抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)亦被广泛用于BRVO-ME所致的视力下降[4]。康柏西普则是我国自主研发的抗VEGF药物，不仅疗效可靠，且可减少注射次数，降低注射相关不良反应，从而降低治疗费用，应用于BRVO-ME患者的临床报道亦并不鲜见，但部分患者在经玻璃体腔注射康柏西普治疗后，最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)并未见明显改善，临床应用仍存在一定争议[5-6]。鉴于此，本研究拟回顾性分析本院收治的194例BRVO-ME患者的临床资料，并着重分析影响其治疗后BCVA的相关影响因素，为BRVO-ME的临床治疗提供参考意见，具体报道如下。

1对象和方法

1.1对象将2016-01/2018-01在本院接受玻璃体腔注射康柏西普治疗的194例194眼BRVO-ME患者纳入研究范围，均为单眼BRVO-ME。其中男122例，女72例，年龄42～71(平均(55.89±10.24)岁。纳入标准：(1)入院主诉为视力下降、视物遮挡或变形，并经眼底检查、荧光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)检查、眼光学相干断层扫描(optical coherence tomography OCT)检查确诊BRVO-ME[7]；(2)首次接受BRVO-ME相关治疗；(3)治疗后随访时长≥12mo；(4)治疗依从性良好；(5)临床资料完整。排除标准：(1)合并严重心脑血管疾病患者；(2)合并BRVO-ME以外的眼部疾病，如青光眼、高度近视等眼病；(3)既往有BRVO-ME治疗史；(4)有眼底视网膜激光治疗史；(5)黄斑格栅样光凝治疗史；(6)既往有玻璃体切割手术史。患者及家属对本研究知情同意，且本研究经医院伦理委员会批准。

1.2方法所有患者均严格完善患眼睫毛修剪、双眼泪道及结膜囊冲洗等术前准备，且术前均预防性应用抗生素眼药水。无菌盐酸丙美卡因滴眼液表面麻醉2次，麻醉后于颞下方角巩膜缘后3.4～4mm睫状体平坦进针，向玻璃体腔内缓慢注射0.5mg(0.05mL)康柏西普(成都康弘生物科技有限公司，国药准字S20130012，规格0.2mL)。治疗后定期行眼光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)，并采用国际标准视力表检查最佳矫正视力(BCVA)、眼压等，若OCT复查结果黄斑中心凹视网膜厚度(central macular thickness，CMT)>250μm、或较前次OCT检查CMT增加幅度超50μm、或BCVA较前一次检查下降则需遵循按1+PRN(pro re mate)方式给药，使用药物及剂量与首次注射一致，但需避开前次注射点。观察指标：以查阅临床病历、随访记录等方式采集以下指标。(1)疗效资料：治疗前、治疗后1、2、3、6、12 mo时的BCVA[换算为最小分辨角对数(LogMAR)视力]、CMT及并发症发生情况；(2)影响因素采集：包括性别、年龄、病程、BRVO-ME病型(缺血型、非缺血型)、黄斑水肿类型[浆液性神经上皮层脱离型水肿(serous retinal detachment，SRD)型、黄斑囊样水肿(eystoid macular edema，CME)型、混合型ME ]、治疗前BCVA、CMT、治疗前眼压、眼压日夜变化差值、合并基础疾病(高血压、糖尿病、高脂血症)、康柏西普注射次数、并发症、治疗期间有无局部球结膜下出血、外界膜(external limiting membrane，ELM)是否完整、椭圆体区(ellipsoid zone，EZ)是否完整。

时间BCVA(LogMAR)CMT(μm)治疗前0.62±0.18508.95±137.42治疗后1mo0.24±0.06a299.20±70.13a治疗后2mo0.25±0.08a334.93±40.07a治疗后3mo0.33±0.09a335.69±90.83a治疗后6mo0.38±0.05a297.10±54.90a治疗后12mo0.40±0.10a269.10±25.28a F24.127115.791P<0.001<0.001

注：aP<0.05vs治疗前。

图1治疗前后BCVA(LogMAR)变化情况。

2结果

2.1玻璃体腔注射康柏西普治疗BRVO-ME的疗效

2.1.1 BCVA、CMT变化情况BRVO-ME患者194例注射针数为1～3(平均1.78±0.35)针；治疗后1～12mo随访时，患者BCVA较治疗前均显著下降，治疗后6、12mo时有回升趋势，但仍显著低于治疗前水平；CMT则在治疗后1mo时显著下降，2、3mo时有上升趋势；但任意随访时间点的BCVA(LogMAR)、CMT均显著优于治疗前，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1，图1～2。

2.1.2并发症发生情况治疗期间均未见感染性眼内炎、玻璃体炎症发生，4眼患者注射后第1～7d内(2眼注射后1d时、1眼注射后4d时、1眼注射后7d时)出现眼痛、眼压轻度升高症状，但未给予特殊干预，嘱观察随诊后2～3d内自行好转；28眼注射后48h内出现球结膜下出血，为小血管破裂所致，热敷1～2wk后出血均自行吸收。

表2影响BRVO-ME患者经玻璃体腔内注射康柏西普疗效的单因素分析

因素有效组(n=134)无效组(n=60)χ2/tP性别(例) 男744817.65<0.001 女6012年龄(x±s,岁)57.12±8.6359.41±10.121.1390.257病程(x±s,mo)32.25±10.6138.27±12.612.4340.016BRVO-ME分型(眼) 缺血型444019.320<0.001 非缺血型9020ME类型(眼) SRD5812 CME521822.449<0.001 混合型2430治疗前BCVA(LogMAR)0.49±0.100.61±0.107.725<0.001治疗前CMT(x±s,μm)484.27±110.33521.07±125.361.4550.148治疗前眼压(x±s,mmHg)12.49±3.5713.01±5.820.5400.590眼压日夜变化差(x±s,mmHg)4.66±1.584.41±1.300.7580.449眼轴长度(x±s,mm)22.48±0.6222.93±0.593.2780.001糖尿病(例)38121.5130.218高血压(例)30140.5530.456高脂血症(例)1422.7700.095康柏西普注射(x±s,次)2.01±0.473.14±0.699.410<0.001并发症(眼) 是20120.7740.378 否11448治疗后局部球结膜下出血(眼) 是16122.1790.139 否11848ELM完整性(眼) 完整801814.625<0.001 缺失5442EZ完整性(眼) 完整705016.982<0.001 缺失6410

注:有效组:治疗12mo时,BCVA(LogMAR)<0.4的患者；无效组：治疗12mo时，BCVA(LogMAR)≥0.4的患者。

图2治疗前后CMT变化情况。

2.2 BRVO-ME患者经玻璃体腔内注射康柏西普治疗后BCVA的影响因素分析

2.2.1影响BRVO-ME患者经玻璃体腔内注射康柏西普治疗后BCVA的单因素分析194例BRVO-ME患者治疗后12mo时BCVA(LogMAR)与治疗前比较，BCVA(LogMAR)<0.4提示的134例患者设为有效组，另60例BCVA(LogMAR)≥0.4患者纳入无效组。经单因素分析，两组在性别、BRVO-ME分型、ME类型、ELM完整性及EZ完整性分布上差异有统计学意义(P<0.001)；且无效组病程及眼轴长度较有效组长，治疗前BCVA高于有效组，康柏西普注射次数显著低于有效组，差异亦有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.2.2多因素Logistic回归分析将单因素分析差异有统计学意义的变量纳入多因素Logistic回归分析，BRVO-ME分型-缺血型、ME类型-混合型、ELM完整性-缺失、IS/OS缺失均是影响BRVO-ME患者经玻璃体腔内注射康柏西普治疗疗效的独立危险因素，且病程及眼轴长度越长、治疗前 BCVA越差，经玻璃体腔内注射康柏西普治疗无效的风险越高，见表3。

表3 多因素Logistic回归分析

变量参考βSEWaldχ2OR95%CIP性别-男女1.3100.9451.9223.7060.581～23.6230.166病程--1.3170.5296.1983.7321.323～7.5260.013BRVO-ME分型-缺血型非缺血型-2.0590.8266.2147.8381.553～15.5660.013ME类型-混合型SRD、SMD-1.7130.7095.8375.5461.382～12.2570.016治疗前BCVA(LogMAR)--1.4070.5167.4354.0841.485～11.2270.006眼轴长度-1.4020.8362.8124.0630.789～20.9170.094康柏西普注射次数--1.5941.0222.4330.2030.027～1.5050.119ELM完整性-缺失完整-1.7930.8524.4296.0071.131～13.8450.035IS/OS完整性-缺失完整-1.8790.8974.3886.5471.128～14.0110.036

3讨论

多数研究认为，BRVO或与炎症刺激、动脉血管硬化等多因素有关，受上述因素影响，视网膜静脉管腔狭窄，内皮细胞水肿、增生并引起血流流变学及血流动力学改变，形成局部血栓及静脉阻塞后进一步加重缺血缺氧，导致VEGF过表达，血管管壁通透性增加，最终发生ME[8-10]。康柏西普作为我国自主研发的新型可溶性重组VEGF受体蛋白，作为新型抗VEGF药物，其可多靶点作用于VEGF-A、VEGF-B及胎盘生长因子，竞争性抑制VEGF与受体结合，阻止VEGF家族受体激活，达到抑制血管内皮增生、血管新生的目的，在眼部新生血管性疾病的临床治疗上发挥重要价值[11-12]。近年来，越来越多研究指出，抗VEGF药物可通过对新生血管生成的拮抗作用，降低血管通透性，改善血-视网膜屏障功能，从而促进ME吸收，改善患者BCVA[13-14]。但在研究BCVA改善基础上进一步分析疗效影响因素的临床报道相对少见。鉴于此，本研究在探究经玻璃体腔注射康柏西普治疗BRVO-ME疗效的基础上，进一步针对性探究疗效的相关影响因素，旨在进一步补充及完善BRVO-ME的临床治疗。

本研究亦显示，经玻璃体腔注射康柏西普治疗后，患者BCVA(LogMAR)、CMT均较治疗前显著下降；虽在术后部分随访节点虽出现不同程度上升，但任意时间点BCVA(LogMAR)、CMT仍显著低于治疗前，且差异有统计学意义。研究还显示，治疗期间虽有部分患者出现眼痛、眼压升高及球结膜下出血，但均自行缓解，未造成严重不良后果，这与既往报道结果相一致[15]，皆提示玻璃体腔注射康柏西普治疗BRVO-ME对BCVA、CMT有一定改善作用，且安全性良好。但因BRVO的发病机制尚未能完全阐明，患者间个体差异大，经玻璃体腔内注射康柏西普后部分患者BCVA并未见明显改善[16]。如本研究97例BRVO-ME患者治疗后12mo时BCVA与治疗前比较，BCVA提高2行以上患者仅占69.1%。

为进一步明确影响玻璃体腔注射康柏西普治疗患者BCVA恢复的相关因素，本研究进一步作多因素Logistic回归分析，结果显病程越长，治疗前BCVA越差，经玻璃体腔内注射康柏西普治疗无效的风险越高。国外Hirose等[17]亦有类似报道，指出病程越长，BCVA恢复效果越差，另施明慧等[18]亦报道治疗前BCVA越差，治疗后BCVA恢复越差，由此可见，对BRVO-ME患者，遵循早发现早干预原则或可取得更佳BCVA改善获益。同时，研究还显示，缺血型BRVO-ME、混合型ME、ELM缺失、EZ缺失是影响BCVA恢复的独立危险因素，徐娜等[19]的报道中便有提及，认为较SRD型ME，合并SRD、SME的混合型黄斑水肿BCVA恢复较差。究其原因，分析与CME型黄斑水肿对ELM结构破坏作用有关，研究指出，CME型黄斑水肿患者细胞外液多积聚于结构疏松的内核层及外丛状层，此时Henle纤维分隔形成囊腔，并向缺乏纤维的中央部扩展，从而破坏ELM完整性，亦可累及EZ，因此当水肿消退后，BCVA恢复不佳[20-21]。而缺血型BRVO-ME之所以是玻璃体腔内注射康柏西普后BCVA恢复不佳的独立危险因素，分析或因缺血导致光感细胞死亡有关，王志学等[22]亦报道，较非缺血型BRVO，缺血型BRVO视网膜局部血运循环障碍更严重，其毛细血管闭塞区域更广泛，但基于当前研究缺血性BRVO-ME、非缺血型BRVO临床疗效的对照研究类报道相对少见，缺血型BRVO-ME对玻璃体腔内注射康柏西普治疗后BCVA恢复的具体影响机制仍有待进一步论证。

综上所述，玻璃体腔注射康柏西普治疗BRVO-ME可有效改善患者BCVA、CMT，且安全性良好，针对部分患者治疗后术后BCVA恢复不佳现象，分析或与病程、BRVO-ME分型、黄斑水肿类型、治疗前BCVA、ELM完整性、EZ完整性等因素有关，值得临床重视。但本研究也存在一定局限性，如样本量少，研究对象仅为本院患者，数据代表性欠缺，加之为回顾性分析，影响因素采集尚不够全面等。因此，玻璃体腔注射康柏西普治疗BRVO-ME的临床疗效及影响治疗后BCVA恢复的相关因素仍有极大深入探究空间，拟采集更丰富的临床指标后持续补充及完善。