重组人白细胞介素-11致发热及超敏C反应蛋白异常升高1例

陈淑华

(湖州师范学院附属第一医院临床药学室，湖州 313000)

1 病例介绍

患者，女，68岁，体质量63.2 kg。既往有“乙肝小三阳”病史，否认药物、食物过敏史。2017年10月30日于全身麻醉下行“腹腔镜下(Dixon)直肠癌切除术+回肠保护性造口+盆骶皮管引流术 ”。2017年11月21日行术后第1次化疗，方案为奥沙利铂联合卡培他滨。2017年12月14日行术后第2次化疗，方案同前。2018年1月4日患者入院拟行第3次化疗，入院当日查血常规提示：白细胞计数(WBC) 3.7×109·L-1，血小板计数(PLT) 65×109·L-1。患者血小板偏低，医嘱予暂缓化疗，并予2018年1月4日皮下注射重组人白细胞介素-11(rhIL-11)注射液(齐鲁制药有限公司，批号：201707051LAB)1.5 mg，qd，升血小板治疗。2017年1月4日生化检查提示：肝肾功能正常，C反应蛋白(CRP)4.10 mg·L-1。2017年1月5日 14：00体温为38.3 ℃，患者呼吸平稳，无胸闷气促情况，予物理降温，密切监测。2018年1月5日 15：00体温为37 ℃。2018年1月6日 13：30体温为37.9 ℃。 2018年1月7日 13：45体温为38.1 ℃。2018年1月7日血常规+超敏C反应蛋白(hs-CRP)提示，WBC：4.8×109·L-1，淋巴细胞比例19.80%，PLT ：71×109·L-1，hs-CRP：93.93 mg·L-1。2018年1月8日12：44体温为37.8 ℃。2018年1月8日，WBC：4.0×109·L-1，PLT：79×109·L-1，hs-CRP：84.02 mg·L-1。2018年1月9日胸部CT提示：左肺下叶见少许斑点密度增高影，余肺未见明显实质性病灶。考虑患者反复低热，hs-CRP升高而未见实质病灶，于2018年1月9日请感染科会诊，意见为药物热不可排除。考虑患者PLT较前回升，于2018年1月9日停用rhIL-11注射液，监测体温及hs-CRP变化。2018年1月10日 13：30体温为37.0 ℃，PLT：89×109·L-1，hs-CRP：83.08mg·L-1。2018年1月11日 14：00体温36.8 ℃。2018年1月12日 14：00 体温36.9 ℃，PLT：97×109·L-1，hs-CRP：26.26 mg·L-1。患者体温恢复正常，hs-CRP指标回落。排除化疗禁忌证后，于2018年1月12日行第3次化疗，毒副反应轻，于2018年1月13日出院。

2 讨论

rhIL-11是一种多功能细胞因子[1]，由骨髓基质细胞分泌，可参与造血调控，促进造血细胞( 巨核细胞、粒巨噬细胞、红系细胞 ) 的增殖、分化、成熟，并刺激不同阶段的巨核系祖细胞生长[2]。临床上主要用于实体瘤、非髓性白血病化疗后Ⅲ、Ⅳ度血小板减少症的治疗。《肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识(2013—2014年版)》界定化疗后Ⅲ度血小板减少症为25×109·L-1≤PLT<50×109·L-1，Ⅳ度血小板减少症为PLT<25×109·L-1。该患者使用rhIL-11前PLT为65×109·L-1，尚未达到本品的使用指征。

rhIL-11的主要不良反应为乏力、肌肉及骨骼酸痛、水肿(主要为双下肢脚踝部位)、发热、心悸等，而腹泻、恶心及结膜充血等不良反应较少见，经停药后均能逐渐恢复[3-4]。该患者使用rhIL-11后第2天出现发热症状，基本出现于午后，体温波动于37.8 ℃左右，停药后体温恢复正常。hs-CRP在用药后第4天异常升高，而未发现其他不适及感染病灶。停药后未进行相关药物对症处理，hs-CRP逐日下降。根据Karch和Lasagna标准化评价方法[5]，该例药物不良反应与rhIL-11存在合理的时间关系，关联性评价为“很可能”。

患者用药后引起的发热程度较轻，停药后立即恢复，这与文献报道基本相符[6]，而用药后出现的hs-CRP升高情况较为明显，对临床诊断产生了干扰。同比当月33例住院患者，使用同批次rhIL-11后未见类似不良反应。

Hs-CRP与普通CRP属同一种蛋白，只是由于其测定方法更敏感而得名，其正常范围为0～5 mg·L-1，作为急性时相反应的一个极灵敏的指标，在急性炎症反应时可迅速升高，最高可达2000倍以上。因此，hs-CRP在感染、心脑血管性疾病、糖尿病、代谢综合征、外周血管病、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肿瘤等多种疾病的临床诊疗中起到了重要的作用[7]。rhIL-11相关的药理毒理研究指出导致hs-CRP异常升高的原因与其诱导急性期反应蛋白合成相关，这是临床试验中在各种动物模型身上出现的一些非造血系统效应，在临床患者应用中未见相关的文献报道。对于rhIL-11相关的心脏毒性，李健华等[8]研究表明，hs-CRP 浓度升高可减少一氧化氮生成及抑制血管新生，从而促进心房肌细胞坏死及纤维化，间接反映局部炎症的程度，其可作为预测心房颤动发生的独立因素。

鉴于hs-CRP对细菌感染判断的重要性以及与心脏毒性的相关性，临床医生应加强对rhIL-11不良反应的认识，合理掌握用药指征，用药后出现发热及hs-CRP异常升高的情况时，应注意药品不良反应与患者自身疾病的区别，关注hs-CRP与药物使用的相关性，谨慎选用抗菌药物，促进临床合理用药。