长短期亚低温治疗重型颅脑损伤的疗效评价

王松凡 阎婷婷 范 波 朱刚毅 亢崇仰 陆兆丰

亚低温疗法(mild therapeutic hypothermia, MTH)已成为重型颅脑损伤(sever traumatic brain injury，sTBI)的重要治疗手段之一[1,2]。其作用机制主要包括延缓脑组织细胞的能量代谢降低氧耗，减轻缺血再灌注损伤及自由基的产生，降低血-脑脊液屏障和血管壁的通透性以减轻脑组织水肿，以及改善离子平衡等[3]。最新研究显示，低温治疗可明显下调TBI小鼠模型凋亡相关蛋白caspase-3 等分子的表达，减少细胞凋亡[4]。Prasetyo等[5]发现sTBI 患者脑组织中MMP-9基因的多态性及表达也会影响MTH的疗效。MTH干预sTBI疗效的系统性评价结果提示，MTH能较好地改善sTBI患者的预后，降低病死率[6,7]。尽管如此，两项大规模的随机对照(randomized controlled trail, RCT)试验研究显示，对sTBI患者持续 48h亚低温治疗后复温并不能显著改善患者的预后，从而对MTH的有效性提出质疑[8,9]。迄今为止，临床中MTH治疗sTBI的有效性尚未达成一致，主要体现在对MTH干预的最佳复温时机、降温持续时间长短等存在争议。目前已有关于长、短期MTH干预治疗sTBI的相关研究，但由于单项研究间样本例数的小，研究结果的偏移较大，导致结论的可靠性不足[10～22]。本研究拟通过基于RCT研究的定量Meta分析，系统性评价长期、短期MTH对sTBI的疗效差异，为临床提供循证医学参考。

资料与方法

1.检索策略：检索PubMed、EMBASE、Web of Science、知网(CNKI)、万方、维普等在线数据库，检索时间为建库至2018年9月30日的中英文文献。检索主题词为 “低温”、“亚低温”、“颅脑损伤”、“重度颅脑损伤”、“脑外伤”、 “ hypothermia”、“ mild hypothermia”、“mild therapeutic hypothermia”、“MTH”、“traumatic brain injury”、“TBI”、“ sever traumatic brain injury”、“sTBI”等，以单个或组合形式进行检索。同时，通过手工检索文献后附的参考文献以提高检索结果的敏感度，防止文献遗漏。

2.文献纳入和排除标准：纳入标准：(1)研究对象为sTBI患者，格拉斯哥预后评分(Glasgow Outcome Scale, GOS)评分≤8分。(2)研究分为实验组和对照组，实验组接受MTH治疗(32～34℃)持续时间≥3天，实验组时间<3天。(3)研究的设计类型为单中心或多中心的RCT研究，样本例数≥20例。(4)研究以GOS评分≥4分作为主要预后指标。排除标准：(1)研究仅进行局部亚低温治疗。(2)研究纳入的sTBI患者合并有大脑之外的致病性损伤或其严重心脏、脑、肝脏、肾脏等系统疾病。(3)实验组接受MTH治疗持续时间低于3天。(4)非RCT的研究。

3.资料提取与质量评价：两位作者独立提取文献数据，相互核对结果一致。提取的内容包括：研究设计类型、第一作者、出版年份、研究人群、样本例数、MTH持续时间，主要结局指标等。采用Jadad量表评价文献质量，分别从随机方案及其隐匿、盲法、退出与失访病例的原因及例数等方面进行评价，以0～5分计分法进行评价，总得分≤2分认为是低质量研究[22]。

4.统计学方法：应用Stata 12.0统计学软件进行统计分析。对分类变量资料采用相对危险度(relative risk, RR)和95%可信区间(confidence interval, CI)表示，以P<0.05为差异有统计学意义。通过Chi2和I2检验评估研究间异质性，P<0.05或I2>50%提示研究间有异质性，此时采用随机效应模型合并统计量；不存在异质性时使用固定效应模型合并统计量。通过敏感度分析查找离群性研究，并采用漏斗图分析评估发表偏倚。

结 果

1.文献纳入结果：本研究通过检索在线数据库并剔除重复后，得到相关文献4271篇，依据纳入和排除标准，通过阅读标题和摘要排除4218篇；剩余53篇文献进行全文评估，进一步剔除不符合研究40篇，最终纳入RCT文献共13篇(图1)。

图1 文献的纳入与排除流程

2.文献特点和质量评估：本研究纳入实验组(接受MTH治疗≥3天)sTBI患者共1632例，对照组sTBI患者1414例， 预后评估以GOS评分4～5分为主要评价指标。纳入文献的特征如表1所示。采用Jadad量表对纳入文献进行质量评估，纳入的13篇文献中8篇文献Jadad评分均高于≥3分，提示这些研究为高质量研究；Jadad评分≤2分的文献有5篇(表2)。

3.研究异质性和Meta分析结果：Chi2和I2检验结果显示，合并病死率效应的Chi2=8.29，P=0.385，I2=6.1%，合并预后效应的Chi2=13.85，P=0.940，I2=0.0%，均提示研究间不存在异质性，因此使用固定效应模型合并统计量。Meta分析显示，长期(降温持续时间≥3天)MTH治疗组较短期治疗组(降温持续时间<3天)并不能降低患者病死率(RR=0.90，95% CI：0.77～1.06，P=0.204,图2)。同时， 长期(降温持续时间≥3天)MTH治疗较短期治疗(降温持续时间<3天)可明显改善sTBI患者预后(RR=1.12，95% CI：1.01～1.24，P=0.031,图3)。

4.敏感度分析和发表偏移：图4敏感度分析未检测到研究间有偏离上下限的离群数据，提示研究间的同质性较好，合并的统计量结果可靠。漏斗图分析显示，研究间数据呈对称分布，提示不存在发表偏移(图5)。

表1 纳入研究的基本资料特征

表2 纳入研究的Jadad评分结果

图2 长期治疗组与短期对照组病死率的Meta分析森林图

图3 长期治疗组与短期对照组预后的Meta分析森林图

图4 长、短期MTH干预治疗sTBI合并(A)病死率和(B)预后的敏感度分析

图5 长、短期MTH干预治疗sTBI合并(A)病死率和(B)预后的发表偏移漏斗图

讨 论

目前，大多数研究认为MTH可以降低sTBI的病死率，并明显改善预后。然而两项基于大样本的RCT研究显示持续 48h的MTH治疗后复温并不能显著改善sTBI患者的预后[8,9]。可见，MTH治疗的持续时间和复温时机仍有待于开展大样本前瞻性临床试验的加以证实。本研究通过纳入RCT研究，定量分析比较降温持续时间高于及低于3天的长期、短期MTH治疗sTBI的疗效差异，从而为临床sTBI治疗提供新的参考。

本研究分析结果显示，降温持续时间≥3天的MTH治疗组较短期治疗组(降温持续时间<3天)病死率未见显著降低(RR=0.90，P=0.204)。尽管如此，在预后(GOS评分4～5分)方面，本研究发现降温持续时间≥3天的长期MTH治疗较短期治疗(降温持续时间<3天)可明显改善sTBI患者预后(RR=1.12)。由此可以推断MTH干预的复温时机有可能在伤后第3天之后。有研究报道，持续MTH治疗1～2天后复温有颅内压反跳现象，此时间段复温会扭转MTH干预的保护作用，可能加剧大脑的损害[23]。以上研究进一步支持了本研究的结论，即降温持续时间<3天不能使sTBI患者获益。Maas等[24]研究认为，脑水肿高峰期一般为伤后5～7天出现，MTH持续时间和脑水肿时间窗应该一致，从而利于减轻脑水肿。宋向奇等[7]研究认为，MTH干预的复温时机有可能在伤后第5天前后。本研究纳入分析的部分文献中，降温持续时间为5～10天，因只纳入2项研究，故未进行亚组分析评估降温持续≥5天对sTBI患者预后和病死率的影响[14,15]。后期有必要对MTH干预的持续时间如3～5天，≥5天等进行深入研究，从而为MTH干预的复温时机提供更准确的参考。

本研究的纳入文献研究质量较高，数据之间同质性较好，且不存在发表偏移，整体合并效应量结果较可靠。然而本研究仍存在诸多不足之处。首先，本研究纳入的RCT研究间质量参差不齐，且很多RCT研究为单中心，纳入的样本量小，接近一半的文献研究质量较低，从而降低整体合并效应的可靠性。其次，本研究选择的降温持续时间截断点较单一且范围笼统，根据现有文献只能比较MTH持续时间≥3天和<3天的疗效差异。最后，纳入的RCT研究数量较少，本研究未分析MTH干预对患者并发症的影响。

综上所述，本研究证实降温持续时间≥3天的长期MTH干预较短期治疗更能使sTBI患者获益，虽然不能降低病死率，但能显著改善预后，值得临床推广应用。后期尚需开展更多高质量的临床试验进一步证实本研究结论。