颗粒蛋白前体在小儿ARDS和重症肺炎中的价值研究

贝丹丹，程 雁，王宁玲

(安徽医科大学第二附属医院儿科，合肥 安徽 230601)

急性肺损伤(acute lung injury，ALI)和急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是由多种炎性介质和效应细胞共同参与，并呈级联放大的瀑布样炎症反应性疾病，二者具有共同的病理生理学改变，是临床常见的呼吸系统急性危重症；重症感染性肺炎是小儿ARDS最常见的原因[1]。小儿重症肺炎死亡率为26%～39%，而重症肺炎合并ARDS死亡率高达64.2%[2]。因此早期识别ARDS并鉴别小儿ARDS和重症肺炎，争取做到早诊断早治疗使小儿ARDS患者获得良好预后成为儿科危重症领域重大难题。颗粒蛋白前体(progranulin，PGRN)是体内一种自分泌抗炎蛋白，可早期预测多种炎性疾病的发生发展，并与临床预后密切相关[3]。既往研究表明，外周血PGRN水平可有效预测哮喘急性发作和狼疮肾炎活动[4-5]，但PGRN在小儿ARDS发生发展中的作用目前尚未见相关报道。本研究拟对入住儿童重症监护病房(PICU)的ARDS患儿进行血浆PGRN水平测定，评估其对早期诊断的预测价值。

1资料与方法

1.1研究对象

选取2017年9月至2018年12月在安徽医科大学第二附属医院PICU住院治疗并发生ARDS的患儿为研究对象。研究对象的监护人均知情同意参与本研究。ARDS病例诊断参考小儿急性肺损伤的共识会议(PALICC)标准[6]，小儿重症肺炎诊断参考标准《2013版儿童社区获得性肺炎管理指南》[7]。排除慢性心肺疾病、先天性紫绀型心脏病、儿童左心室功能不全者。

本资料将研究对象分为三组，ARDS患儿30例，重症肺炎患儿30例，选取同期在PICU住院治疗的原发病为心源性疾病并有呼吸困难表现的患儿20例作为对照组。

1.2方法

本研究为前瞻性随机对照研究。患儿在PICU病情最重时均行小儿危重病例评分(pediatric critical illness score，PCIS)，共包括：心率、呼吸、血压、动脉血氧分压(PaO2)、pH值、血钠、血钾、肌酐或尿素氮、血红蛋白、胃肠系统出血或肠麻痹10项指标[8]。所有入组研究对象均于入院或确诊为ARDS或重症肺炎时抽取空腹血，采用ELISA法检测血浆PGRN水平，ELISA试剂盒采购于R&D公司。

1.3统计学方法

采用SPSS 17.0和Med Calc 15.2.2软件进行统计分析，计数资料采用χ2检验，计量资料采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验，相关性分析采用直线相关回归分析；以是否发展为ARDS为因变量，血浆PGRN水平为自变量，制作受试者工作曲线(ROC)，并计算曲线下面积(AUC)，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1各组一般临床资料的比较

ARDS患儿30例，男16例，女14例；年龄为19～58个月，平均年龄为(35.133±8.681)个月，其中原发病为重症肺炎17例、误吸3例、重症颅内感染6例、重症血源性感染4例。重症肺炎患儿30例，男14例，女16例；年龄为18～51个月，平均年龄为(33.500±9.368)个月。对照组患儿20例，男9例，女11例；年龄为20～50个月，平均年龄为(36.100±8.669)个月，其中胼胝体缺如1例、脑性瘫痪5例、糖尿病酮症酸中毒2例、颅内出血2例、急性髓系白血病3例、癫痫持续状态5例、外伤2例。

三组患儿的性别及年龄差异均无统计学意义(均P>0.05)；ARDS组和重症肺炎组患儿的氧合指数[动脉血氧分压/吸氧浓度(PaO2/FiO2)]显著低于对照组，ARDS组和重症肺炎组的PCIS显著低于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.01)，见表1。进一步分析显示，ARDS组患儿PaO2/FiO2显著低于重症肺炎组和对照组(LSD-t值分别为24.396、36.502，均P<0.01)，重症肺炎组高于对照组(LSD-t=14.682，P<0.01)。ARDS组患儿PCIS显著低于重症肺炎组和对照组(LSD-t值分别为6.587、15.698，均P<0.01)，重症肺炎组高于对照组(LSD-t=9.806，P<0.01)。

表1 三组患儿一般临床资料的比较结果

2.2各组血浆PGRN水平的比较

应用ELISA法检测各组患儿血浆PGRN水平，对照组、重症肺炎组、ARDS组患儿确诊时血浆PGRN水平分别为(36.873±10.451)ng/mL、(128.907±12.932)ng/mL、(164.311±20.269)ng/mL，差异有统计学意义(F=407.585，P<0.05)；进一步分析显示，ARDS组患儿血浆PGRN水平显著高于重症肺炎组和对照组(LSD-t值分别为8.766、20.383，均P<0.01)，重症肺炎组患儿血浆PGRN水平较对照组显著升高，差异有统计学意义(LSD-t=28.224，P<0.01)。

2.3血浆PGRN水平与疾病严重程度的关系

血浆PGRN水平与氧合指数呈负相关(r=-0.806，P<0.01)，与PCIS亦呈负相关(r=-0.894，P<0.01)，见图1、图2。

图1 血浆PGRN水平与氧合指数的相关关系

Fig.1 Relation between plasma PGRN levels and PaO2/FiO2

图2 血浆PGRN水平与PCIS相关关系

2.4血浆PGRN水平对早期诊断小儿ARDS的价值

PGRN预测小儿ARDS的ROC曲线下面积为0.901，标准误为0.025(Z=17.924，P<0.01)，95%CI：0.856～0.949。当最佳截断值为138.862ng/mL时，敏感度为90.4%，特异度为78.1%，见图3。

图3 PGRN预测小儿ARDS的ROC曲线

Fig.3 ROC PGRN levels for predicting ARDS

3讨论

3.1小儿ARDS发病及诊治现状

我国小儿ARDS发病率约为2%，但其死亡率高达40%～50%，其中由重症感染性肺炎发展的约占3.5%，其早诊断、早治疗对改善疾病临床预后具有重要价值[9]。2015年PALICC标准的制定有效地规范了小儿ARDS的诊治，对提高小儿ARDS救治率具有重要意义。然而，重症肺炎与早期ARDS临床特征极其类似，当重症肺炎满足PALICC标准所有6项时，多数患儿已经危重，错过了ARDS的最佳治疗时间窗。因此，寻找一种简单客观的生化指标，能够早期高效诊断ARDS，对于降低小儿ARDS死亡率具有重要临床应用价值。

3.2小儿肺损伤严重程度临床评价指标

对于小儿ARDS严重程度的评估，目前主要包括小儿危重度评分、APACHE Ⅱ评分、肺损伤评分、序惯性脏器衰竭评分(SOFA)评分、氧合指数[10-11]。尽管2015年PALICC推荐SpO2与FiO2比值作为评估小儿ARDS的血气标准，然而，在能获得患儿动脉血气分析结果的前提下，氧合指数亦被推荐用作小儿ARDS的诊断标准。PCIS法是1995年由中华医学会儿科学分会急诊学组和中华医学会急诊学分会儿科学组制定，并被广泛应用于评估儿童急性呼吸窘迫综合征(PARDS)的经典方法。国内外研究表明，氧合指数和PCIS能够准确地反映疾病的严重程度，并可预测PARDS的预后[12-13]。在本研究中，结合国内外相关研究选用了氧合指数和PCIS作为评估小儿ARDS严重程度的指标，结果显示ARDS组患儿的PCIS显著低于重症肺炎组，氧合指数亦显著低于重症肺炎组(均P<0.05)，在临床应用中，数据上的差异均客观地反映了患儿的危重程度。

3.3 PGRN用于小儿ARDS和重症肺炎评判的应用价值和意义

PGRN是一种自分泌抗炎蛋白，一方面，急性炎症时，外周血代偿性升高的PGRN对于抑制体内炎症级联反应具有重要作用，另外一方面，代偿性升高的PGRN被ADAMTS-7等蛋白酶裂解为小分子颗粒蛋白，这些小分子蛋白质表现为促炎效应，因此，PGRN综合反映了机体内抗炎与促炎水平[14-16]。既往研究发现，细菌性肺炎小鼠的肺泡灌洗液中PGRN水平明显高于对照组，且与肺部清除细菌能力密切相关[17]。此外，Song等[18]研究发现脓毒症诱导的ALI患儿外周血PGRN水平较健康对照者显著增加，表明PGRN可能参与了小儿ARDS的发生发展，并与疾病预后密切相关。本研究发现，血浆PGRN水平在对照组、重症肺炎组、ARDS组患儿体内逐渐升高，且与疾病严重程度密切相关，表明检测患儿血浆PGRN水平可能有助于对ARDS与重症肺炎的鉴别诊断，经进一步分析显示血浆PGRN水平诊断小儿ARDS的敏感度为90.4%，特异度为78.1%，说明血浆PGRN水平与肺部损伤程度密切关联，可能对于早期鉴别诊断ARDS与重症肺炎有一定临床价值。

综上，临床通过检测血浆PGRN水平，可用于鉴别诊断ARDS与重症肺炎，对于小儿ARDS临床诊治具有一定的应用价值。但本研究为单中心研究，且样本量较小，此外，PGRN在急性炎性疾病等领域均可发生显著变化，所得结论有所欠缺。因此，有关PGRN在小儿ARDS诊治中的应用价值有待进一步多中心、大样本临床研究加以明确。