心房纤维化与非阵发性心房颤动的导管消融

刘俊君 常栋 杨延宗

2016年ESC发布的心房颤动(简称房颤)指南将非阵发性房颤提升为导管消融的Ⅱa类适应证，进一步肯定了导管消融在房颤治疗中的主导地位与价值。相对于阵发性房颤，非阵发性房颤的导管消融成功率差强人意。除肺静脉肌袖及前庭部位的触发、维持基质外，纤维化的心房间质在非阵发性房颤中起重要作用。鉴于此，国内外不同中心相继开展了针对基质改良的转子消融、电压标测指导下的消融等术式，进一步探索了提高非阵发性房颤的导管消融成功率的消融策略。笔者就心房纤维化与非阵发性房颤的导管消融做一综述。

1 心房纤维化与房颤

SPAF研究中[1]，房颤患者平均左房直径较窦性心律(简称窦律)者大6 mm。Mayo医学中心的一项回顾性分析表明，5年内房颤的发生率与左房大小密切相关。经其他因素校正后，左房容积每增加30%，房颤发生率增加43%[2]。房颤消融前应用延迟增强的磁共振(DE-MRI)技术定量评估左房纤维化的程度，可独立预测消融成功率及消融后房颤的复发率[3-4]。多中心、前瞻性的DECAAF研究中[5]，入选260例房颤患者，消融前行DE-MRI，按心房纤维化程度由轻到重分为1～4期，消融术后平均随访475天，1～4期患者房颤复发的比例分别为15.3%、35.8%、45.9%、69.4%，纤维化程度每增加1%，房颤复发风险增加6%(3%～8%，P<0.01)。组织学研究表明，房颤患者左房细胞外基质(ECM)成分，如Ⅰ型及Ⅲ型胶原、纤连蛋白等明显沉积[6]。Platonov等[7]对取自心房不同部位的心肌组织进行了组织学及免疫组化研究，结果显示：与正常心房肌组织相比，房颤患者心房肌纤维化及脂肪浸润程度明显加重，与左房直径及房颤持续时间正相关，且在纤维化的心肌组织中观察到了明显的淋巴细胞(CD3+，CD45+)浸润。不仅如此，参与间质纤维化的多种酶以及纤维化过程中产生的多种胶原代谢相关产物，如基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、Ⅲ型前胶原氨基端肽(PⅢNP)等，在房颤患者中亦明显升高[8]。

2 非阵发性房颤的传统消融策略

2.1环肺静脉电隔离(CPVI) 鉴于肺静脉肌袖及其与左房连接处的前庭部位在房颤的发生与维持中起重要作用，有关指南共识和多中心的临床实践认为CPVI仍是治疗房颤(包括阵发性及非阵发性房颤)的基石。Tilz等[9]对非阵发性房颤采用CPVI为主的消融策略，单次消融长期随访(中位随访时间56个月)成功率仅为20.3%，多次消融长期随访(中位随访时间50个月)成功率也仅有45%。

2.2线性消融及碎裂电位(CFAEs)消融 辅助线性消融和CFAEs消融是非阵发性房颤中采用得较多的消融策略。模仿外科迷宫术的线性消融理论上可改善房颤时心房内紊乱的激动传导，终止折返而治疗房颤。Willems等[10]入选62例持续性房颤患者，随机分为单纯肺静脉隔离组 (n=30)和肺静脉隔离联合线性消融(左房顶部线及二尖瓣峡部线)，结果显示单纯肺静脉隔离组房颤复发率远高于联合消融组(77% vs 44% )，提示线性消融有利于提高非阵发性房颤消融远期成功率。Nademanee等[11]首次提出了消融CFAEs治疗房颤。其通过对122名房颤患者(阵发性房颤57名，持续性房颤65名)行CFAEs消融，95%的患者消融中房颤终止，随访1年，110名(91%)患者维持窦律。经典CFAEs的定义是双极电压<0.5 mV，由3个以上连续的碎裂波折组成的时程>50 ms的心电激动[12]，但Narayan等[13]在对CFAEs进行分析时，发现根据上述经典定义确定的碎裂电位多数情况下反映的不是局部心肌的电活动。此外，Teh等[14]发现在房颤中标测到的CFAEs区域在窦律下往往呈现出正常心肌的电生理特性(局部激动传导、电压)，故其认为CFAEs区域并不能代表异常的心房基质。大型多中心前瞻性随机对照的STAR AF Ⅱ研究[15]共纳入了589例非阵发性房颤患者(7天<持续时间<3年)，随机分入CPVI组(n=67)、CPVI联合CFAEs消融组(n=263)、CPVI联合线性消融组(n=259)，随访18个月，三组消融成功率分别为59%、49%、46%(P=0.15)。

2.3自主神经节丛(GP)消融 Pokushalov等[16]入选264例持续及长程持续性房颤患者，按1∶1随机分入CPVI联合线性消融(左房顶部线及二尖瓣峡部线)组和CPVI联合GP组，通过高频刺激确定GP位点，如临近位点包含CFAEs也被划入消融区域。所有患者均加做三尖瓣峡部线性消融。3年随访两组成功率分别为34%及49%(P=0.035)。

3 非阵发性房颤的消融进展

3.1转子消融(FIRM) Skanes等[17]在研究房颤的动物模型时，发现左房内单个或多个不稳定的局灶折返驱动(rotor)向周围颤动样传导是房颤维持的重要机制。Narayan等[18]报道的CONFIRM研究共入选92例房颤患者(持续性房颤占72%)。患者分入对照组(CPVI+必要的线性消融)和FIRM组(在特殊标测系统指导下针对转子和驱动灶消融后，行CPVI+必要的线性消融)，结果97%的患者可以标测到稳定存在的局灶激动或转子。FIRM组与对照组单次消融成功率分别为82.4%、44.9%(P<0.001，中位随访时间273天)。2014年Narayan等[19]发表了延长随访时间至890天的研究，结果显示FIRM组和对照组窦律维持比例分别为77.8% 和38.5%。

目前，对转子确切定义、形成机制、在房颤维持中的作用、转子标测等方面仍缺乏统一的认识，转子标测及消融方法仍存在较大局限性。2016年HRS年会上公布的OASIS研究[20]入选了3个电生理中心的113例非阵发性房颤患者，随机分入FIRM组(29例)、FIRM+CPVI(42例)、CPVI+左房后壁线性消融+肺静脉外局灶消融(42例)，随访(12±7)个月，FIRM消融组仅有14%的患者维持窦律，而后两组分别为52.4%和76%。可见FIRM消融是否可以提高非阵发性房颤消融成功率仍有待商榷。

3.2电压标测指导的基质改良 心房纤维化在房颤的进展及维持中起重要作用。针对心房纤维化组织开展的电压标测指导下的基质改良，理论上可以进一步提高非阵发性房颤的消融成功率，而近来不同中心相继开展的相关临床研究很好的验证了这一点。

Rolf等[21]入选178例阵发及持续性房颤患者。先行CPVI，若房颤未终止则电复律，窦律下行左房高密度电压标测。对于存在低电压区(电压<0.5 mV)的患者行个体化基质改良，策略包括在低电压区内均质化消融，而对于某些区域内的低电压区(如靠近房室结的间隔部、靠近食管的后壁、区域均质化消融可能导致术后折返性心律失常的顶部及前壁)，则经过低电压区连接消融线或解剖障碍区线性消融。随访12个月，无低电压区房颤患者与存在低电压区并行基质改良的患者窦律维持率分别为62%和70%(P=0.3)，而另外26例存在低电压区但未行基质改良的房颤患者仅有27%维持窦律。

Cutler 等[22]进行的一项单中心回顾性研究共纳入121例持续性房颤患者，其中标准消融组(SA组，n=76)：肺静脉前庭电隔离(PVAI)后，术者根据左房后壁CFAEs、左房大小、后壁是否有触发局灶等因素决定是否加做后壁线性消融。电压指导消融组(VGA组，voltage-guided ablation，n=65)：PVAI后，窦律下(房颤未终止时电复律)行左房后壁电压标测，定义电压<0.5 mV区域为瘢痕区，若瘢痕面积>0.5 cm×0.5 cm，则行左房后壁“盒式”消融(box ablation)[23]，否则结束手术。术中57%的SA组患者及42%的VGA组患者接受了左房后壁消融。随访1年，SA组及VGA组消融成功率分别为57% vs 80%(P=0.005)。对此，研究者认为左房后壁瘢痕区可以很好的指导术者是否加做左房后壁线性消融，从而避免了不必要的消融，减少了手术时间，降低了消融风险。

国内陈明龙团队针对持续性房颤开展了STABLE-SR(substrate ablation of the left atrium during sinus rhythm)消融策略。持续性房颤患者先行CPVI及三尖瓣峡部消融(CTI)，若房颤未终止，则电复律转复窦律。所有患者在窦律下行左房高密度电压标测，定义双极电压值<0.1 mV的区域为瘢痕区，0.1～0.4 mV的区域定义低电压区，0.4～1.3 mV的区域定义为移行区。SR-AE即窦律下的异常电位(abnormal electrograms during sinus rhythm)定义为含3个或多个多相波，时程超过50 ms的电活动。然后在低电压区内行均质化消融以及移行区内SR-AE的消融，最后封闭潜在的折返通路。对于左房无低电压区及移行区SR-AE的患者，仅行CPVI，不进一步消融。该团队开展的一项前瞻性、多中心、随机对照研究[24]共纳入229例非阵发性房颤患者，随机分为STABLE-SR消融组(n=114)和步进式消融组(stepwise组，n=115)。随访18个月，STABLE-SR组与stepwise组消融成功率分别为74% vs 71.5%(P=0.325)，但STABLE-SR组消融时间及X线曝光时间明显短于stepwise组。重要的是，个体化消融的STABLE-SR组患者中约半数仅接受了CPVI及CTI，避免了不必要消融。

4 总结

心房纤维化在非阵发性房颤的进展及维持中扮演了重要角色。对于多数非阵发性房颤患者，单纯行PVI的效果差强人意。辅助线性消融、CFAEs消融、GP消融等消融策略可能改善了房颤时心房内紊乱的神经或电活动，从而进一步提高了消融成功率，但其确切效果仍有待证实。Rotor消融是近年开展的消融新策略，由于不能很好地重复结果，尚需进一步探讨研究。窦律下电压标测指导的基质改良是新近研究的热点，国内外初步研究显示了良好的疗效，但仍需进一步规范术式、低电压疤痕区定义及长期随访。

临床工作中，纠正导致心房纤维化的危险因素，重视房颤的上游治疗，可以阻止或延缓纤维化进程，从而延缓房颤的进展。针对心房纤维化积极开展新的标测与消融技术有望在非阵发性房颤的治疗上取得新的突破。