复方万年青胶囊治疗晚期胆囊癌mFOLFOX6方案化疗所致不良反应临床研究*

巨 星,巨新民,张宏利,严亢亢,张 雅

1.西安市中心医院(西安 710004)；2.陕西省咸阳市永寿县人民医院普外科 (咸阳 713400)

胆囊癌是临床最常见的肝胆系统恶性肿瘤之一，其恶性程度高，病情隐匿性强且治疗难度大，对患者的生命健康造成严重威胁[1-3]。mFOLFOX6方案(5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂)化疗是该部分不可切除的晚期胆囊癌患者的常见治疗方法，在延长患者生存时间、提高治疗效果等方面均具有重要意义[4]。但是由于化疗药物不良反应较大，且部分患者体质较弱，不仅降低了患者的生活质量，还可导致患者因无法耐受化疗而停止治疗，严重影响化疗效果[5]。为此，本课题组采用复方万年青胶囊治疗晚期胆囊癌患者mFOLFOX6方案化疗所致不良反应，期望对临床应用提供一定的依据，现报道如下。

资料与方法

1 一般资料 将2012年12月至2017年10月于西安市中心医院肿瘤科收治的186例初治晚期胆囊癌患者纳入本研究，采用随机数字表法将其分为观察组及对照组，每组均93例。观察组男性45例，女性48例;平均年龄(62.5±4.7)岁；平均病程(1.2±0.3)年;TNM分期:I期36例，II期27例，III期30例。对照组男性46例，女性47例；平均年龄(65.1±3.6)岁；平均病程(1.3±0.9)年；TNM分期:I期31例，II期29例，III期33例。两组患者 一般情况及性别比例，平均KPS评分，平均年龄，疾病分期，基础疾病，原发病灶病理类型均基本一致(P>0.05)。

西医诊断标准：根据何浪等人的相关研究中的标准[6]，并结合影像学及病理学检查结果对患者进行诊断，具体诊断标准如下：①CT检查可显示腔内存在位置及形态固定的肿块，胆囊壁不均匀增厚，还可清晰的显示出肿瘤丰富的血供；②超声声像图显示腔内存在位置固定的且不伴声影的回声团块，胆囊壁呈现不规则增厚；③病理切片结果显示病灶样本为癌症细胞。

中医诊断标准：根据刘立业等人的相关研究中的标准[7]，诊断为热毒内陷型胆囊癌的患者，具体诊断标准如下：右上腹出现持续性胀满，瘢块，灼痛，疼痛拒按，并伴有神昏谵语，烦躁抽搐，口渴喜饮，黄疸，高热，肢冷，大便燥结，小便短黄，舌质红降或暗红，苔黄干燥或灰黑，脉弦数、滑数或沉细。

纳入标准：①根据上述中西医诊断标准，确诊为热毒内陷型胆囊癌的患者；②年龄在18～80岁之间，KPS评分≥70分且预计生存时间大于3个月的患者；③患者均无法接受手术治疗，且需进行mFOLFOX6方案化疗；④均由我院伦理委员会审核通过，患者知情同意并签署知情同意书。

排除标准：①排除严重精神病、抑郁症、其他类型恶性肿瘤、严重心脑血管疾病及肝肾疾病；②排除同时患有其他胆囊疾病；③排除肿瘤转移灶；④排除化疗禁忌症。

2 治疗方法 两组患者入院时均接受常规检查，其中包括血常规、尿常规、心电图、肝肾功能及粪常规检查等。

2.1 对照组：均采用mFOLFOX6方案(5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂)治疗：注射用奥沙利铂(国药准字H20103184)85 mg/m2静脉滴注3 h(第1天)；注射用5-氟尿嘧啶(国药准字H20057995)2800 mg/m2持续泵点46 h(第1天)；注射用亚叶酸钙(国药准字H20040612)400 mg/m2静脉滴注(第1天)，2周/周期，共治疗4个周期(总治疗时间为8周)。

2.2 观察组：在对照组mFOLFOX6方案化疗基础上另口服给予复方万年青胶囊(国药准字B20020717；规格：0.4g/粒)，3粒/次，3次/d，治疗时间与化疗时间一致，对照组同时口服给予安慰剂。

3 观察指标 治疗期间，采用世界卫生组织制定标准[8]评价对两组患者的各类毒副反应进行密切观察，主要包括食欲下降、恶心呕吐、腹泻、白细胞降低、血红蛋白降低、血小板抑制、口腔黏膜损伤及肝功能异常等。其中食欲下降分级：完全丧失食欲，且无法进食记作Ⅳ级；食欲严重下降，且仅进食流质记作Ⅲ级；进食多以半流质为主记作Ⅱ级；食欲稍有降低记作Ⅰ级；食欲正常记作0级。恶心呕吐分级：严重恶心呕吐，难以控制记作Ⅵ级；恶心呕吐，需进行治疗记作Ⅵ级；短暂性轻度恶心呕吐，可自行控制记作Ⅱ级；恶心嗳气记作Ⅰ级；无恶心呕吐记作0级。腹泻分级：血性腹泻记作Ⅳ级；严重腹泻无法忍受记作Ⅲ级；中度腹泻可以忍受记作Ⅱ级；短暂轻度腹泻记作Ⅰ级；无腹泻记作0 级。白细胞降低分级：白细胞计数(0～1.0)×109/L记作Ⅵ级；白细胞计数(1.1～2.0)×109/L记作Ⅲ级；白细胞计数(2.1～3.0)×109/L记作Ⅱ级；白细胞计数(3.1～4.0)×109/L记作Ⅰ级；白细胞计数大于4×109/L记作0级。血红蛋白降低分级：血红蛋白计数小于80 g/L记作Ⅵ级；血红蛋白计数80～94 g/L记作Ⅲ级；血红蛋白计数95～100 g/L记作Ⅱ级；血红蛋白计数101～110 g/L记作Ⅲ级；血红蛋白计数大于110 g/L记作0级。血小板抑制分级：血小板计数小于25×109/L记作Ⅵ级；血小板计数(25～49)×109/L记作Ⅲ级；血小板计数(50～74)×109/L记作Ⅱ级；血小板计数(75～99)×109/L记作Ⅰ级；血小板计数大于100×109/L记作0级。口腔黏膜损伤分级：溃疡严重不能进食记作Ⅳ级；溃疡严重但可进流食记作Ⅲ级；溃疡且红斑，但可进一般饮食记作Ⅱ级；疼痛、红斑记作Ⅰ级；无溃疡、疼痛及红斑记作0级。肝功能异常分级：AST、ALT及ALB等肝功能指标改变幅度大于300%记作Ⅵ级；AST、ALT及ALB等肝功能指标改变幅度在200%～299%之间记作Ⅲ级；AST、ALT及ALB等肝功能指标改变幅度100%～199%记作Ⅱ级；AST、ALT及ALB等肝功能指标改变幅度小于100%记作Ⅰ级；AST、ALT及ALB等肝功能指标未改变记作0级。

免疫功能指标检测：治疗前后，收集两组患者静脉血5 ml，置于-20℃冰箱中待检测，利用流式细胞仪检测其中外周血T细胞亚群(CD3+及CD4+)含量，采用单向琼脂扩散法检测其中免疫球蛋白(IgG、IgA及IgM)含量。生活质量评价：治疗前后，分别采用综合评定问卷(GQOLI-74)评价两组患者躯体健康、心理健康、物质生活及社会功能等生活质量评分，各项总分均为0～50分，分数越低表示患者该项生活质量指标越差。

结 果

1 两组化疗所致不良反应发生率比较 观察组患者化疗期间有6例患者退出本研究，其中2例为无法耐受化疗，4例为患者自愿退出，有效病例89例；而对照组患者化疗期间有9例患者退出本研究，其中7例为无法耐受化疗，2例为患者自愿退出，有效病例84例。治疗期间，两组患者均出现了不同程度的化疗所致不良反应，而观察组食欲下降、恶心呕吐、腹泻、白细胞降低、血红蛋白降低、血小板抑制、口腔黏膜损伤及肝功能异常等不良反应的发生率分别为25.8%、23.6%、19.1%、14.6%、21.3%、22.5%、7.8%及11.2%，均明显低于对照组(P<0.05)。

2 两组外周血免疫功能指标比较 见表1。治疗前，两组患者外周血中CD3+、CD4+、IgG、IgA及IgM含量均基本一致(P>0.05)。治疗后，观察组上述指标均明显增高，对照组则均明显降低，且观察组上述免疫功能指标均明显高于对照组(P<0.05)。

3 两组生活质量指标比较 见表2。治疗前，两组患者的躯体健康、心理健康、物质生活及社会功能评分均基本一致(P>0.05)。治疗后，两组上述生活质量评分均明显增高，且观察组均显著高于对照组(P<0.05)。

表1 两组免疫功能指标比较

注：与对照组治疗后比较，*P<0.05

表2 两组生活质量指标比较(分)

注：与对照组治疗后比较，*P<0.05

讨 论

胆囊癌是临床最常见的消化系统恶性肿瘤之一，其发病率约占全部癌症的1%，且近年来该疾病的发病率仍呈现明显增高的趋势[9]。由于早期胆囊癌特异性临床表现不明显，或仅存在慢性胆囊炎症状，故该疾病早期诊断极为困难，大部分患者确诊时已处在晚期阶段，从而失去了手术机会[10-11]。mFOLFOX6方案化疗是无法接受手术治疗的晚期胆囊癌患者最常见的治疗方法，其主要作用机制为利用化学药物对癌细胞的增殖及扩散产生较强抑制，并最终将其杀灭[12]。然而，由于mFOLFOX6方案中化疗药物的选择性较差，当患者接受化疗时，药物在杀灭胆囊癌细胞的同时，还会对人体正常细胞产生较强的杀伤作用，不仅对患者生活质量造成严重影响，甚至中断治疗，从而延误患者的最佳治疗时机。由此可见，如何降低胆囊癌化疗所致不良反应的发生率，改善患者生活质量，是目前临床抗肿瘤工作中面临的重要挑战。

传统中医认为，胆囊癌主要由内伤忧怒、外感湿热及嗜肥酗酒等因素所引起：忧怒太过，肝胆疏泄失职，内伤肝胆，肝血瘀滞不散，胆气郁而不行，日久结成癌；偏食肥腻之食，肥则滞阳生热，经常过量饮酒，能伤阴化热，热毒内攻于胆，热邪蕴遏成毒，胆毒结聚不散，从而生成癌；外感湿热，肝胆疏泄失职，内客于胆，胆液不得下泄，胆气郁结不畅，以致湿热不能排出，日久生成癌，故其治疗大法当属解毒、扶正及消肿。复方万年青胶囊是恶性肿瘤治疗中常用的中药制剂，主要由虎眼万年青、虎杖、半枝莲、郁金、丹参、蜈蚣、白花蛇舌草、人参、全蝎及黄芪等药材所组成，临床常用于化疗合并用药，具有较强的减毒增效作用，方中的虎眼万年青，虎杖利湿退黄，半枝莲清热，白花蛇舌解毒、活血祛瘀、消肿止痛、抗癌、消坚散结；郁金则可行气解郁、凉血破瘀、益胃生津；丹参，人参和黄芪则可扶正固本、固本益气；蜈蚣及全蝎以毒攻毒、消症、抗癌。现代药学研究结果表明，虎眼万年青中则含有多种有效成分，其中多糖类化合物对免疫功能具有较强的调节作用，具有一定的抗衰老、抗病毒和抗肿瘤的作用；丹参中主要成分丹参酮可降低人体胆囊癌、卵巢癌、宫颈癌及乳腺癌细胞的非贴壁依赖性生存及致瘤性转化作用，最终降低肿瘤的成瘤性与侵袭潜力[13]；而黄芪中总生物碱成分则可有效调节血管内皮生长因子与红细胞生成素的表达，还能够降低恶性肿瘤细胞的正常能量代谢，从而抑制癌细胞的增殖[14-17]。尽管目前临床对于胆囊癌的研究取得了一定的成果，但多数集中在治疗方法的探讨及发病机制的阐述等方面，对于改善胆囊癌化疗所致不良反应的研究则涉及较少，而考察复方万年青胶囊对胆囊癌化疗不良反应影响的研究更是未见开展。为此，本课题组采用复方万年青胶囊治疗晚期胆囊癌患者化疗所致不良反应，期望为该药物的应用提供一定的依据。

本研究结果显示，晚期胆囊癌患者mFOLFOX6方案化疗所致不良反应主要包括食欲下降、恶心呕吐、腹泻、白细胞降低、血红蛋白降低、血小板抑制、口腔黏膜损伤及肝功能异常，经过复方万年青胶囊治疗的观察组患者上述不良反应发生率均明显低于对照组，且躯体健康、心理健康、物质生活及社会功能评分均明显高于对照组，提示复方万年青胶囊可有效降低患者化疗所致毒副作用，提高患者生活质量，对于提高患者化疗耐受性具有重要意义。进一步研究结果表明，治疗结束后，观察组免疫功能指标水平均明显高于对照组，提示复方万年青胶囊可有效提高胆囊癌患者免疫功能，该作用可能是观察组不良反应发生率较低的主要机制之一，但该结论还需通过更多的研究进行进一步确证。

综上所述，复方万年青胶囊可有效改善mFOLFOX6方案化疗所致不良反应，提高患者生活质量及免疫功能，对于防治化疗毒副作用具有一定的意义。然而胆囊癌的化疗有多种方法，而本研究仅研究了复方万年青胶囊对常用的mFOLFOX6方案所致毒副作用的影响，后期研究中还需对其他化疗方案展开临床研究。此外，本研究对复方万年青胶囊具体药物作用机制的探讨亦不全面，后期中还应予以完善。