一贯煎合六味地黄汤配合西药治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝临床疗效及对患者生活质量的评价*

杨斯皓,马方霞，詹 云

四川省宜宾市第二人民医院中医科(宜宾 644000)

我国的2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)患病率逐年增加，且已成为全球糖尿病发病率增速最快的国家，给整个社会及个人的健康生活带来沉重的负担[1]。非酒精性脂肪肝(Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指除酒精外和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的病理综合征[2]。有研究报道[3-4]，T2DM是NAFLD发展的重要危险因素，NAFLD在T2DM患者中日益增多，其患病率在T2DM患者中约占60%～80%。目前尚无治疗脂肪肝的特效药物，旨在控制和消除病因，中医药治疗采用辨证论治，从整体出发，具有多靶点、多途径、疗效确切、安全性好等优势。本研究对一贯煎合六味地黄汤加减联合格华止治疗T2DM合并NAFLD患者的临床疗效进行研究，并评价其生活质量。

资料与方法

1 一般资料 本院2015年7月至2018年6月收治的T2DM合并NAFLD(肝肾阴虚型)患者121例，随机分为对照组60例和联用组61例。对照组男37例，女23例；平均年龄(52.84±11.62)岁；T2DM病程(4.26±3.12)年；体质量指数(BMI)(26.38±3.26)kg/m2，腰围(WC)(87.65±9.83)cm。联用组男35例，女26例；平均年龄(53.19±12.13)岁；T2DM病程(4.37±3.45)年，体质量指数(BMI)(26.51±3.31)kg/m2，腰围(WC)(88.12±10.24)cm。

纳入标准：①有典型的糖尿病症状(三多一少)加随机血糖检测≥11.1 mmol/L，或空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L，或服糖负荷2 h血糖≥11.1 mmol/L[5]，具备以上一条即可；②肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准，且排除乙醇滥用等可导致肝脂肪变的其他病因，或者肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准[6]；③符合肝肾阴虚型NAFLD的诊断：胁肋隐痛、口渴欲饮、腰酸乏力、潮热心烦、舌红苔少及脉沉细或细数。

排除标准：①有药物性、病毒性、肝豆状核变性肝病等可能导致脂肪肝的疾病；②有饮酒史，折合乙醇量：男性≥140g/周，女性≥70g/周；③近期准备妊娠、或正处于妊娠期以及正在哺乳期的妇女；④合并有严重的其他糖尿病并发症；⑤对所用药物过敏者；⑥不能友好合作者。

2 治疗方法

2.1 对照组:在一般治疗的基础上采用格华止(盐酸二甲双胍片，国药准字H20023370，规格：0.5 g/片)口服治疗，2片/次，2次/d，连续治疗12周。

2.2 联用组：患者在对照组用药的基础上采用一贯煎合六味地黄汤加减口服治疗，处方主要为生地黄、麦冬、山药各12 g，南沙参、当归、枸杞子、山茱萸、五味子各9 g，川楝子5 g，地骨皮、丹皮、泽泻各6 g等，并随证加减。上述处方加水1.5 L煎煮至300 ml，3剂/d，分早中晚服用，连续治疗12周。

3 观察指标 比较两组患者治疗前后的胁肋隐痛、口渴欲饮、腰酸乏力、潮热心烦、舌红苔少及脉象等中医证候分级量化积分差异，均按无、轻、中、重度分别计0、1、2、3分。比较两组患者治疗前后的血糖指标(FPG、HbA1c、2hPG)、血脂指标(TG、TC)及肝功能指标(ALT、AST、GGT、ALP、TBil)水平。采用酶联免疫吸附法(ELISA)对两组患者治疗前后血管内皮细胞相关因子[内皮素-1(ET-1)、血清非对称二甲基精氨酸(ADMA)及细胞间粘附因子-1(sICAM-1)水平]进行检测。对内皮功能评估指数(RHI)及肱动脉血流介导的内皮依赖性舒张功能(FMD)进行检测[7-8]。比较两组患者治疗后的T2DM疗效、NAFLD疗效差异以及治疗期间的不良反应发生率。采用患者报告结局量表(PRO量表)[9]、慢性肝病问卷量表(CLDQ)[10]与健康调查简表(SF-36)对两组患者治疗前后的生活质量进行评价并比较。

4 疗效标准 糖尿病疗效评价标准：①血糖控制良好：空腹血糖(FPG)<6.1 mmol/L，糖化血红蛋白4.0%～6.0%；②血糖控制一般：空腹血糖(FPG)<7.0 mmol/L，糖化血红蛋白6.0%～6.5%。

NAFLD疗效评价标准：①显效：治疗后肝功能指标恢复正常，肝脏B超检查显示脂肪肝治愈；②有效：治疗后肝功能指标下降到治疗前的2/3以下，肝脏B超检查显示肝回声严重程度改善一级；③无效：治疗后肝功能指标下降未达治疗前的2/3，肝脏B超检查显示肝回声无变化甚至加重。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

结 果

1 两组中医证候分级量化积分比较 由表1可知，联用组治疗后胁肋隐痛、口渴欲饮、腰酸乏力、潮热心烦、舌红苔少及脉象等中医证候积分与对照组治疗后相比亦有统计学差异(P<0.05)。

2 两组血糖血脂水平比较 由表2可知，联用组治疗后的血糖指标(FPG、HbA1c、2hPG)和血脂指标(TG、TC)水平均显著低于对照组治疗后各指标值(P<0.05)。

3 两组肝功能指标水平比较 由表3可知，联用组治疗后的肝功能指标ALT、AST、GGT、ALP及TBil水平与对照组治疗后相比有统计学差异(P<0.05)。

4 两组血管内皮功能检测比较 由表4可知，联用组治疗后的血管内皮细胞相关因子ET-1、ADMA、sICAM-1水平显著低于对照组治疗后的各血管内皮细胞相关因子水平，且联用组治疗后的血管内皮功能的FMD、RHI显著高于对照组治疗后上述两指标水平(P<0.05)。

表1 两组治疗前后中医证候分级量化积分比较(分)

注：与同组治疗前比较，▲P<0.05；组间治疗后相比较，△P<0.05

表2 两组治疗前后血糖和血脂水平比较

注：与同组治疗前比较，▲P<0.05；组间治疗后相比较，△P<0.05

表3 两组治疗前后肝功能指标水平比较

注：与同组治疗前比较，▲P<0.05；组间治疗后相比较，△P<0.05

表4 两组治疗前后血管内皮功能检测比较

注：与同组治疗前比较，▲P<0.05；组间治疗后相比较，△P<0.05

5 两组临床疗效比较 经12周的治疗后，治疗组疗效86.67%，联用组88.52%,两组治疗后的糖尿病疗效无显著差异(χ2=0.096，P=0.757)。而联用组患者的NAFLD疗效为93.44%，显著高于对照组75.00%(χ2=7.772，P=0.005)。

6 不良反应 对照组有1例胃胀，2例腹泻，1例腹部不适及1例头痛发生，不良反应发生率8.33%；联用组则有1例恶心呕吐，3例腹泻及2例腹部不适发生，不良反应发生率9.84%，两组患者无显著差异(χ2=0.083，P=0.774)。

7 两组患者生活质量评价比较 见表5。联用组患者治疗后的各生活质量量表(PRO评分、CLDQ 评分及SF-36评分)评分均显著高于对照组治疗后的各量表评分(P<0.05)。

表5 两组患者生活质量评价比较(分)

注：与同组治疗前比较，▲P<0.05；组间治疗后相比较，△P<0.05

讨 论

有研究报道[11]，糖尿病、高血压、肥胖、血脂异常、氧化应激、慢性炎症反应等是发生非酒精性脂肪肝(NAFLD)的危险因素。且NAFLD在T2DM人群中具有高患病率的特点。目前NAFLD的发病机制尚不十分明确，其中“二次打击”理论是目前被国际上医学研究者多普遍接受的理论，即胰岛素抵抗、氧化应激及脂质过氧化是NAFLD发病的核心环节。另有研究报道[12]，NAFLD可使T2DM的血糖更难控制，显著增加T2DM患者的死亡风险，二者在病情上互相促进，能加重患者的病情和增加死亡风险。因此，T2DM合并NAFLD的有效治疗刻不容缓。

有研究报道[13]，二甲双胍治疗T2DM合并NAFLD能够有效改善血糖、胰岛素抵抗，有效改善脂肪肝，且安全性良好。目前单用二甲双胍治疗NAFLD的疗效有一定局限性，不少临床研究均尝试采用中医药联合西药治疗T2DM合并NAFLD，且疗效显著。

有中医学者认为[14]，T2DM合并NAFLD发病多与肝脾肾等脏器密切相关，属本虚标实之证，虚实夹杂，以阴虚(多为肝肾阴虚)为致病之本，以痰瘀、浊毒阻滞为发病之标，故治疗当以滋养肝肾之阴为主。一贯煎为滋养肝阴第一良药；六味地黄汤主治肝肾阴虚、肝肾不足、真阴亏损等症。本研究采用一贯煎合六味地黄汤加减治疗T2DM合并NAFLD，处方组成主要为生地黄、南沙参、当归、枸杞子、川楝子、麦冬、山茱萸、地骨皮、丹皮、泽泻、五味子、山药，其余随证加减。方中生地黄为君药，养肝益肾，滋水涵木；当归、枸杞子、山茱萸、山药益精血、补肝肾，共为臣药，以增生地黄补肝肾之功；阴虚多伴脾气虚，故以南沙参替北沙参，合以麦冬养阴和补脾肺之气并举；阴虚易致虚火上炎，以地骨皮、丹皮、泽泻倾泻肝肾虚火；五味子养肝止痛，以缓胁肋隐痛之证，合用川楝子以增泄热止痛之效，共为佐使。诸药合用，共奏养肝益肾之功。

有研究报道[15]，T2DM合并NAFLD患者与血管内皮功能障碍密切相关，且NAFLD的发生是血管内皮功能障碍发生的预测标志。故本研究通过对T2DM合并NAFLD患者血管内皮功能的考察以便对临床疗效进行深入确证。

本研究研究结果提示一贯煎合六味地黄汤加减联合格华止治疗T2DM合并NAFLD能够明显提高临床疗效，改善中医证候，调节血糖、血脂，改善肝功能和血管内皮功能，安全性好，有利于提升生活质量。