普罗布考联合多奈哌齐治疗阿尔茨海默病的临床疗效研究
2019-08-14廖忠银黄志芳彭梦琦
廖忠银,黄志芳,彭梦琦
0 引言
阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是一种病程较长且发病隐匿的神经系统疾病,随着我国人口老龄化日趋严重,AD的发病人群也日趋庞大[1]。AD发病机制尚未明确,但目前研究多考虑其与家族遗传、头部外伤以及免疫系统疾病相关。近年研究发现,血脂代谢与AD的发生和预后存在密切关系的病理环节,能通过引起Tau蛋白沉积、影响中枢神经系统能量代谢等途径损害认知功能[2]。近年来有研究指出,氧化应激反应失衡引起自由基表达水平增高,进而引起神经细胞膜脂质的过氧化作用,导致患者细胞损伤在AD发病中具有重要作用[3]。目前广泛应用于临床的药物主要针对患者精神病理改变和认知功能障碍,但药物对心脑血管和锥体外系存在不良反应,如何有效治疗AD患者精神症状、改善认知功能并降低药物不良反应成为临床治疗的焦点和难点。近年来,有文献报道,长效治疗药物多奈哌齐及抗氧化剂普罗布考对AD患者治疗效果较好,但目前关于二者联合用药的相关报道较少,缺乏足够的文献支持。本研究通过检测患者治疗前后生化指标及量表评分,评估二者联合用药对AD患者的疗效,现将结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 研究对象为我院2016年12月至2018年1月神经内科收治的AD患者108例。纳入标准[4]:①有明显精神症状和认知功能衰退、行为障碍、日常生活能力受限的症状;②符合《中国精神障碍分类与诊断标准-第3版》(CCMD-3)中关于AD的诊断标准;③年龄>65岁的AD患者;④不合并严重的肝脏、肾脏、肺等实质性脏器疾病,心脑血管指标检查正常;⑤对本研究内容知情,自愿参加本项研究并签署知情同意书。排除标准[5]:①有非AD引起的精神病病史的患者;②有脑卒中或脑卒中病史的患者;③有艾滋病、结核等传染性疾病的患者;④有严重的血液系统、免疫系统疾病或其他系统恶性肿瘤的患者;⑤对本研究药物有过敏史的患者。将研究对象按照随机数字法均分为对照组和观察组,各54例。对照组患者年龄65~79岁,平均年龄(76.36±7.18)岁;男25例,女29例;BMI(22.78±2.69)kg/m2;低血压22例,高血压24例,糖尿病8例。观察组患者年龄65~80岁,平均年龄(77.69±7.26)岁;男24例,女30例;BMI(23.42±2.58)kg/m2;低血压23例,高血压25例,糖尿病6例。两组患者性别、年龄、体重指数和基础疾病患病率等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。
1.2 方法 对照组患者给予口服盐酸多奈哌齐片(金日制药中国有限公司,国药准字H20110091,5 mg)治疗,睡前口服1片,1次/d。在此基础上,观察组加用抗氧化剂普罗布考片治疗,0.5 g/次,2次/d,两组疗程均为8周。治疗3个月后对患者进行随访,无失访人员。
1.3 观察指标 ①比较两组临床疗效;②比较两组治疗前后生化指标水平[载脂蛋白AI(Apo AI)、载脂蛋白B(Apo B)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、总胆固醇(TC)];③比较两组治疗前后个人和社会功能量表(The Personal and Social Functional Rating Scale,PSP)评分和激越行为量表(Agitation Behavior Scale,CMAI)评分;④比较两组药物不良反应发生率。
1.4 检测方法及疗效标准 治疗结束后,对患者随访3个月,检查患者PSP及CMAI评分,录入档案后进行数据分析;分别于治疗前及治疗后3个月空腹采集静脉血,检测Apo AI、Apo B、LDL-C、HDL-C、TC水平。
采用PSP评价社会功能,共4个维度(社会关系、自我照料、有益活动及攻击性),每个条目评定采用6级评分法,分值越低表示功能维度损伤越严重。总分为100分,社会功能和人际交往无困难:71~100分,社会功能和人际交往有程度不等损伤:31~70分,社会功能低下:低于30分。疗效标准:采用CMAI减分率对患者临床疗效进行判定。①显著进步:CMAI减分率≥60%;②进步:CMAI减分率为30%~59%;③无效:CMAI减分率<30%。
2 结果
2.1 两组临床疗效比较 治疗3个月后,观察组总有效率(87.04%)显著高于对照组(62.90%),差异有统计学意义(χ2=28.66,P<0.01)。见表1。
表1 两组临床疗效比较(例,%)
2.2 两组生化指标比较 治疗前两组各项生化指标比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗3个月后,观察组Apo AI和HDL-C水平显著高于对照组,Apo B、LDL-C及TC水平显著低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。
表2 两组患者生化指标比较
注:与治疗前比较,*P<0.05
2.3 两组PSP和CMAI评分比较 治疗前,两组PSP和CMAI评分比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗3个月后,观察组PSP评分显著高于对照组,CMAI评分显著低于对照组(P<0.05)。见表3。
表3 两组患者PSP和CMAI评分比较
注:与治疗前比较,*P<0.05
2.4 两组不良反应发生率比较 治疗期间两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.79,P>0.05)。见表4。
3 讨论
AD患者大脑功能的改变会导致患者出现行为异常、激越以及焦虑和抑郁等症状,因中晚期患者多表现为痴呆,AD又被称为老年性痴呆[6]。其具体发病原因目前尚不清楚,目前研究显示,AD发病主要与基因突变、遗传及环境有关,引起大脑退行性病变所致,与机体代谢异常和Aβ沉积有关,此外,还具有多种危险因素[7]。目前关于AD尚无治愈方法,只能改善其临床症状。
表4 两组患者不良反应发生率比较(例,%)
谷氨酸受体拮抗剂是目前临床常用的控制AD患者症状的药物。研究表明,其通过对胆碱酯酶的抑制,降低谷氨酸过量引发的神经毒性,控制病情进展[8]。但随着新药物的开发,谷氨酸受体拮抗类药物的治疗效果尚不能令人满意。伴随研究水平的不断深入,目前发现高TC血症、糖尿病、高血压为AD的危险因素[9],在AD的发生发展过程中,血脂代谢絮乱发挥重要作用。有学者认为,AD的血管性危险因素可能是内皮损伤和功能障碍及动脉粥样硬化[9]。而血清TC升高可损害脑动脉和造成毛细血管内皮细胞功能障碍,使动脉粥样硬化加速和脑血流减少,从而损害脑代谢,进而使痴呆和认知功能障碍的危险性增加。此外,在Aβ前体基因的处理过程中,因高TC血症使Aβ沉积,从而对AD的发生发展造成影响[10]。LDL-C是血浆中胆固醇含量最高的脂蛋白,与其主要的载脂蛋白Apo B对胆固醇的合成及沉积具有促进作用,在代谢过程中使血管内皮细胞受损,增加管壁通透性,同时造成大量的胆固醇沉积;而HDL-C与其主要的载脂蛋白Apo AI对胆固醇的代谢和降解具有促进作用,因此,LDL-C水平的升高与HDL-C水平的降低加速动脉粥样硬化,从而加速痴呆的发展[11-12]。
最新研究显示,机体氧化损伤在脂质调节过程中发挥重要作用,AD患者内源性自由基清除剂水平显著低于正常人,其中枢神经细胞长期暴露在高自由基水平状态下,容易引发神经细胞的氧化损伤,对神经细胞膜的脂质成分产生影响。此外,还能引起DNA、蛋白质等的氧化现象,对神经细胞产生严重破坏,引发病变[13]。多奈哌齐是一种常用的乙酰胆碱酯酶抑制剂,是第2个被批准用于治疗AD的特效药物,主要通过调节患者体内乙酰胆碱(Acetylcholine,ACh)水平,提高AD患者记忆区的神经传导,对患者记忆功能具有积极作用。但目前其单一治疗的效果较为局限,在临床用药时常联合其他药物进行综合治疗。普罗布考是目前临床上心血管内科常用的调脂及抗动脉粥样硬化药物。有研究显示,普罗布考具有显著的抗氧化功能,对细胞膜上的脂质成分具有一定保护作用,可减少过氧化物的产生[14]。Wang等[15]研究表明,普罗布考能够促进神经细胞突触可塑性的恢复,将其应用于AD模型小鼠后发现,普罗布考能够保护小鼠海马结构,促进神经功能恢复。本研究结果显示,观察组总有效率显著高于对照组,差异有统计学意义;治疗3个月后,观察组Apo AI和HDL-C水平显著高于对照组,Apo B、LDL-C及TC水平显著低于对照组,差异有统计学意义。涂艳等[16]研究表明,采用普罗布考联合美金刚治疗AD的总有效率为83.33%,显著高于对照组。本研究结果与上述结果一致,说明普罗布考联合多奈哌齐治疗AD患者能够提升治疗效果,这可能与普罗布考发挥抗氧化作用进而对神经细胞脂质膜产生保护作用有关。AD患者的行为和情绪等改变与神经递质ACh、5-羟色胺(5-HT)和神经传导物质多巴胺(DA)密切相关,大脑细胞结构受损后其含量明显降低,在本研究中我们使用了PSP及CMAI对患者相关症状进行评分,结果显示,治疗3个月后,观察组PSP评分显著高于对照组,CMAI评分显著低于对照组,说明普罗布考联合多奈哌齐,可有效改善AD患者个人和社会功能及越激行为。盐酸多奈哌齐的不良反应常见于胃肠道。本研究中,盐酸多奈哌齐的不良反应发生率为14.81%,基本发生于开始服药时。而两组治疗期间不良反应发生率比较差异无统计学意义,无肝肾功能等严重器脏功能损害及严重不良反应,说明联合用药不增加用药风险。
综上所述,普罗布考联合多奈哌齐能够调节患者脂质水平,提升治疗效果,在控制相关症状的同时不增加用药风险。