GLP-1受体激动剂/类似物治疗2型糖尿病的研究进展

2019-08-14张宁倩

实用药物与临床 2019年7期

张宁倩，王清

王清,吉林大学中日联谊医院内分泌科主任，主任医师, 教授, 博士研究生导师。主要从事糖尿病、甲状腺疾病及肾上腺、垂体、代谢疾病的临床研究工作。主持卫生部重大课题及国家重点研发计划项目等国家及省部级课题14项，发表学术论文100余篇，SCI文章12篇，著书8部，获吉林省科技进步奖和吉林大学医疗技术成果奖多项。中国医师协会内分泌代谢病分会常务委员，中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会常务委员、学组组长等。

2型糖尿病为临床上常见的慢性代谢性疾病，《中国2型糖尿病防治指南(2017版)》显示,我国18岁以上成人2型糖尿病发病率达10.4%，60岁以上的老年人糖尿病患病率均在20%以上。未诊断的糖尿病患者占总数的63%。相关糖尿病并发症造成患者死亡率逐年上涨，控糖形式不容乐观。近10年来一些新型降糖药逐渐问世，其中包括GLP-1受体激动剂/类似物。

1 GLP-1RA的降糖机制及减重作用

GLP-1(Glucagon-like peptide-1,胰高血糖素样肽-1)是由胃肠道神经内分泌细胞分泌的一种多肽。机体在正常进食后会产生内源性GLP-1来辅助胰岛素降糖，但同时其很快被肠道中分泌的DPP-Ⅳ降解，故体内血糖的调控依靠胰岛素及胰高血糖素等升糖激素的调节。2型糖尿病患者由于胰岛素相对缺乏或胰岛素抵抗等原因导致体内血糖处于较高水平，这时体内的辅助降糖物质尤为重要。传统降糖药二甲双胍被推荐作为治疗2型糖尿病的一线用药[1],它能有效降低HbA1c(Hemoglobin A1c,糖化血红蛋白)，控制体重，降低心血管死亡率[1-2]及改善胰岛素敏感性[3]。然而，二甲双胍并不能影响胰高血糖素的水平[4]。研究表明，GLP-1受体激动剂(GLP-1 receptor agonist,GLP-1RA)能够通过抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素[5-6]，并且能增加胰岛素分泌及适量减重[7]，能更好地控制高血糖[8]。同时，其还有延缓胃排空、减轻饥饿感，同时减少食物摄入量[9]的作用。作为GLP-1RA制剂中的一种，利拉鲁肽已明确可作为一种降糖药物长期应用于2型糖尿病的治疗[10-13]。一项关于利拉鲁肽治疗血糖控制尚可的2型糖尿病合并慢性心脏病患者的研究证实，利拉鲁肽联合二甲双胍治疗与安慰剂联合二甲双胍治疗比较，两组在治疗周期中胰岛素敏感性均增加，但利拉鲁肽联合二甲双胍组B细胞功能较对照组显著改善，该研究还发现利拉鲁肽联合二甲双胍治疗组降低了餐后胰岛素水平[14]。一项在我国进行的对76例体重指数(BMI)大于24 kg/m2的明确诊断为2型糖尿病的患者资料的回顾性分析中[15]，根据患者BMI数值将其分为超重组(BMI：24～27.9 kg/m2)，肥胖组(BMI：28～31 kg/m2)和严重肥胖组(BMI≥31 kg/m2)，所有患者接受GLP-1RAs(艾塞那肽或利拉鲁肽)3.0～29.0周(平均8.9周)治疗，研究结果显示，3组患者经GLP-1RAs治疗后，BMI和内脏脂肪指数(VA)均明显下降，超重组腰臀比(WHR)明显降低。与超重组相比，肥胖组和严重肥胖组治疗后体脂(包括皮下脂肪及内脏脂肪)均明显下降，同时肌肉重量明显增加。

2 GLP-1RA的心血管获益

几乎2/3的糖尿病患者最终会死于慢性心脏疾病，其中约一半为冠状动脉疾病[16]，通过生活方式干预和药物治疗改变心血管风险是必要的。GLP-1RA可以通过降低血糖、血脂、血压及血管炎症等作用机制有效降低心脏风险[17]。2型糖尿病导致冠状动脉硬化与内皮细胞功能障碍有关，研究表明，GLP-1RA有减弱纤溶酶原激活物抑制剂1型(PAI-1)和血管黏附因子(VAM)在人血管内皮细胞(hVECs)体外表达的诱导作用，并可能对内皮细胞功能障碍(ECD)提供保护[18]。一项分析利拉鲁肽治疗2型糖尿病效果、并评估其心功能(LEADER)的试验中，将患者随机分为2组，每日应用1次利拉鲁肽1.8 mg，另一组应用安慰剂，平均随访3.8年。结果表明，利拉鲁肽具有较好的降糖效果，但未明确其对非致命性心肌梗死和中风的减少有显著作用[19]。SUSTAIN-6研究显示，索马鲁肽(Semaglutide)在降低非致命性卒中的风险以及冠状动脉和周围血管重建方面显示出显著益处[20]。同时，有研究表明，GLP-1 RA除有改善内皮功能外，还有增加心房钠尿肽、促进钠的排出、降血压[21]、抑制心肌细胞凋亡、改善心脏舒缩功能的作用。一项动物实验表明，饮食诱导的肥胖大鼠用利拉鲁肽治疗4周后，外周血中TG和极低密度脂蛋白的代谢得到改善，胰岛素的敏感性提高[21]。

3 GLP-1RA对肾功能的影响

2型糖尿病是导致慢性肾脏病(CKD)的常见原因，后者可能发展为终末期肾病(透析或/和移植)，血糖控制不佳的糖尿病患者发病年龄可能会提前。一项英国的前瞻性糖尿病研究表明,28%的2型糖尿病患者可能在诊断后的15年左右发生肾功能损伤，而肾功能的损伤可能会导致心血管疾病发生的风险[22]。2型糖尿病患者的肾功能常限制了可用的降糖方案。Manie等[23]将随机选取的279例2型糖尿病患者[HbA1c：7%～10%，BMI：20～24 kg/m2，肾小球滤过率：30～59 ml/(min·1.73 m2)],随机(1∶1)分为利拉鲁肽组(140例，1.8 mg，1次/d皮下注射)和安慰剂组(139例)。治疗26周后，血清肌酐与基线比较差异无统计学意义(P=0.26)，对eGFR无显著影响。

4 GLP-1RA剂型

我国自2009年起上市了4种GLP-1RA，均用于调节2型糖尿病患者的血糖情况，作用机制相似，首先其具有葡萄糖依赖性而促进胰岛素的分泌，所以患者发生低血糖的情况很少，目前于我国上市的GLP-1RA有艾塞那肽注射液(百泌达)、注射用艾塞那肽微球(百达扬)、利拉鲁肽注射液(诺和力)、贝那鲁肽注射液(谊生泰)、利司那肽注射液(利时敏)，其他剂型还包括度拉糖肽、Semaglutide、Albiglutide等。上述药物按作用时间可分为短效、长效、超长效等剂型，给药方式均为皮下注射，常用的几种GLP-1RA药代动力学比较见表1、表2。

目前我国上市的4种GLP-1RA均为皮下注射制剂，通过各种方式延长药物半衰期以期待患者可以减少注射次数并且维持一定的血药浓度，目前最长可应用1周注射1次的剂型，但受到价格及患者耐受程度等多方面影响，患者依从性仍较差，这时对口服制剂的需求就更迫切，目前，Semaglutide的前景较好，其Ⅱ期临床研究结果显示，经26周治疗[40 mg/(人·d)]后，T2DM患者的HbA1c水平较初始值下降了1.9%，与皮下注射Semaglutide 1 mg/(人·d)]组相比，差异无统计学意义，目前该分子已经进入Ⅲ期临床试验[24]。