氯氟醚菌唑合成方法述评

2019-08-14张志刚张奎祚郑晓迪何喜红孔令乐

现代农药 2019年4期

张志刚，张奎祚，郑晓迪，何喜红，孔令乐，林楠

（海利尔药业集团股份有限公司，山东青岛 266109）

氯氟醚菌唑（mefentrifluconazole）是巴斯夫研发、上市的第1个新型异丙醇三唑类杀菌剂，填补了三唑类杀菌剂10余年无新品上市的空白。氯氟醚菌唑化学名称 (2RS)-2-[4-(4-氯苯氧基)-α,α,α-三氟-邻甲基] -1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇；商品名Revysol；CAS登录号为［1417782-03-6］；分子式为C18H15ClF3N3O2；相对分子质量为397.8。其化学结构式见图1。

图1 氯氟醚菌唑结构式

与其他三唑类杀菌剂一样，氯氟醚菌唑亦为甾醇生物合成中C14-脱甲基化抑制剂。氯氟醚菌唑分子中独特的异丙醇基团，使其能够非常灵活地从游离态自由旋转与靶标结合成为结合态，抑制壳针孢菌的转移，减少病菌突变，延缓抗性的产生和发展。灵活多变的空间形态使得氯氟醚菌唑对多种抗性菌株始终保持高效，是优秀的抗性管理工具。

氯氟醚菌唑表现出优异的生物性能，其广谱、高效，具有内吸传导性，兼具保护、治疗、铲除作用，速效、持效。其还可防控许多难以防治的真菌性病害，如锈病及壳针孢菌引起的病害等。氯氟醚菌唑适用于大田作物、经济作物和特种作物等世界范围内的60多种作物，如玉米、谷物、大豆、水稻等大田作物，以及青椒、葡萄等经济作物，并将应用于草坪和观赏植物等。氯氟醚菌唑将帮助全球种植户提升作物活力，提高作物产量和品质。氯氟醚菌唑既可叶面喷雾，也能用于种子处理。相对于其他唑类杀菌剂，氯氟醚菌唑不仅活性更高，而且拥有较好的环境特性，其对哺乳动物、蜜蜂等毒性较低，安全性较高。

2016年起，巴斯夫陆续向欧盟、美国、加拿大、墨西哥、巴西等国家和地区申请登记氯氟醚菌唑。2018年，氯氟醚菌唑在韩国取得登记，并率先上市。

1 工艺路线

文献报道的氯氟醚菌唑的合成路线主要有3条，具体如下。

路线1：由4-氟-2-三氟甲基苯乙酮与4-氯苯酚在碱性条件下发生取代反应生成1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基] 乙酮，再与三甲基锍碘化物或三甲基锍甲基硫酸盐反应环氧化反应，生成2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基] -2-甲基环氧乙烷，与1,2,4-三氮唑在碱性条件下发生开环反应得到氯氟醚菌唑[1-5]。

路线2：由1-溴-4-氟-2-三氟甲基苯在碱性条件下与4-氯苯酚发生取代反应，生成1-溴-4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯，在异丙基氯化镁或氯化锂作用下，与乙酰氯发生反应，生成1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基] 乙酮，再与液溴发生取代反应，生成2-溴-1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基] 乙酮，然后与1,2,4-三氮唑在氢化钠作用下发生取代反应，生成1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基] -2-[1,2,4] -三唑-1-基乙酮，再与甲基溴化镁发生格氏反应，得到氯氟醚菌唑[1-5]。

路线3：由4-溴-2-三氟甲基碘苯与异丙基氯化镁生成格氏试剂，与乙酰氯反应生成4-溴-2-三氟甲基苯乙酮，再与三甲基锍碘化物反应生成2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-2-甲基环氧乙烷，与1,2,4-三氮唑在碱性条件下发生开环反应，生成1-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-1-甲基-2-(1,2,4-三唑-1-基)乙醇，再与双(频哪醇合)二硼发生反应得到1-[2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环)-2-基] -1-甲基-2-(1,2,4-三唑-1-基)乙醇，加入双氧水氧化得到3-三氟甲基-4-[1-甲基-1-羟基-2-(1,2,4-三唑-1-基)乙基] 苯酚，最后在碱性条件下与4-氯氟苯发生醚化反应，生成氯氟醚菌唑[6]。

2 合成方法

2.1 合成方法1

将4-氟-2-三氟甲基苯乙酮622.0 g（3.02 mol）、4-氯苯酚426.7 g（3.32 mol）、碳酸钾542.1 g（3.92 mol）和DMF 2 365 mL混合，120℃下搅拌5 h，140℃下搅拌5 h。冷却后将该混合物加入盐水溶液中并用MTBE萃取3次。将有机相合并，用10%LiCl水溶液洗涤2次并干燥。蒸发溶剂得到中间体1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基] 乙酮884.7 g，收率88%。

1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：2.60（s，3H）、6.98（d，2H）、7.10（d，1H）、7.30（s，1H）、7.35（d，2H）、7.50（d，1H）[1]。

将DMSO 140 mL（1.97 mol）加入氢化钠0.831 g（33 mmol）和THF 53 g的混合物中，冷却至约5℃。然后滴加DMSO 80 mL与三甲基锍碘化物6.42 g（31.5 mmol）的混合物，并将该混合物在5℃下搅拌1 h。然后滴加含中间体1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基] 乙酮5.0 g（14.3 mol）的40 mL DMSO溶液，5 min内滴完。搅拌15 min，用饱和氯化铵溶液（150 mL）淬灭，并用MTBE萃取3次。将有机相合并，用水洗涤并干燥。蒸发溶剂，得到黄色油状物2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基] -2-甲基环氧乙烷4.4 g，收率为89%。

1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：1.65（s，3H）、2.95-3.05（d，2H）、6.95（d，2H）、7.10（d，1H）、7.25（s，1H）、7.35（d，2H）、7.65（d，1H）[1，5]。

将2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基] -2-甲基环氧乙烷1.92 g（4.96 mmol）、1,2,4-三氮唑1.715 g（24.8 mmol）、NaOH 0.496 g（12.41 mmol）和N-甲基吡咯烷酮48 mL的混合物在110℃下搅拌1 h，130℃下搅拌4 h。冷却至室温后，加入饱和氯化铵溶液，并将有机相用MTBE萃取3次。将有机相合并，用10%LiCl溶液洗涤2次并干燥。蒸发溶剂，加入二异丙醚后出现沉淀物，得到白色固体终产物2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基] -1-[1,2,4] 三唑-1-基丙-2-醇1.55 g，收率为75%[1，5]。

2.2 合成方法2

使1-溴-4-氟-2-三氟甲基苯2.04 g与碳酸钾4.18 g在二甲基甲酰胺中混合，并将反应混合物加热至110℃。然后加入4-氯苯酚3.68 g（15.14 mmol），并将所得混合物在110℃下搅拌5 h。冷却，并用水/DCM萃取，将有机层用氯化锂水溶液洗涤，然后用氢氧化钠水溶液洗涤，干燥，过滤并蒸馏，得到油状物1-溴-4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯3.14 g。

1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：6.80（d，1H）、6.95（d，2H）、7.35（d，2H）、7.55（d，1H）、7.80（s，1H）[1]。

在室温下，将1-溴-4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯100.0 g（0.28 mol）溶于500 mL THF溶液中，再滴加异丙基氯化镁/氯化锂配合物284 mL（1.3 mol/L)，搅拌2 h。将该混合物滴加到乙酰氯29.0 g（0.37 mmol）在500 mL THF中的溶液中。将所得反应混合物搅拌150 min，并用饱和氯化铵溶液淬灭。再用水/MTBE萃取后，将有机溶剂干燥并蒸发，得到黄色油状物1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基] 乙酮96.6 g。

1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：2.6（s，3H）、7.0（d，2H）、7.10（d，1H）、7.30（s，1H）、7.37（d，2H）、7.50（d，1H）[1]。

将溴29.6 g（185 mmol）滴加到1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基] 乙酮61.4 g（185 mmol）在700 mL乙醚溶液中，3 min内加完。将该混合物在室温搅拌90 min，然后在搅拌下缓慢加入1 L冰冷水和300 mL饱和碳酸氢钠溶液混合物，至pH值为7～8。将有机相用MTBE萃取2次，并用LiCl溶液洗涤。干燥并蒸发溶剂，得到褐色油状物2-溴-1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基] 乙酮76 g，收率为83%。

1H NMR （400 MHz，CDCl3）δ：4.35 （s，2H）、7.0（d，2H）、7.12（d，1H）、7.34（s，1H）、7.38（d，2H）、7.55（d，1H）[1]。

将1,2,4-三唑3.76 g（53 mmol）缓慢分批加入氢化钠1.28 g（53 mmol）与150 mL THF混合物中，室温下搅拌30 min。向该溶液中滴加溶解在100 mL THF的2-溴-1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基] 乙酮20.0 g（40.7 mmol），室温下搅拌约150 min。将反应混合物冷却至10℃，并缓慢滴加至冰冷水和氯化铵混合溶液中，将有机层用乙酸乙酯萃取3次。将有机相合并，干燥并蒸发溶剂。由二异丙醚重结晶得到白色固体中间体1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基] -2-[1,2,4] 三唑-1-基-乙酮14.5 g，收率为84%。

1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：5.42（s，2H）、7.05（d，2H）、7.15（d，1H）、7.38（s，1H）、7.42（d，2H）、7.60（d，1H）、8.0（s，1H）、8.25（s，1H）[1]。

将2.4 mL LaCl3·2LiCl的THF溶液0.6 mol/L与1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基] -2-[1,2,4] 三唑-1-基-乙酮0.5 g（1.31 mmol）溶于5.0 mL混合溶液中，并在室温下搅拌30 min。在室温下将所得溶液滴加到1-丙炔基溴化镁1.5 mL（0.5 mol/L）和THF混合溶液中，搅拌30 min，将所得混合物用10%HCl水溶液淬灭，并用MTBE萃取。有机相用盐水洗涤，干燥，蒸馏，在反相色谱柱上提纯之后，得到固体2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基] -1-(1,2,4-三唑-1-基)戊-3-炔-2-醇25 mg，熔点为137℃。

按照类似方法，将1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基] -2-[1,2,4] 三唑-1-基-乙酮的THF溶剂滴加到甲基溴化镁中，得到2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基] -1-[1,2,4] 三唑-1-基丙-2-醇，熔点为121～122℃[1]。