运脾清热除湿方治疗幽门螺杆菌相关性胃炎消化不良的临床观察及可能机制

陈万群 黄玉兰 杨小军

〔摘要〕 目的 观察运脾清热除湿方治疗幽门螺杆菌（Helicobactor pylori， Hp）相关性胃炎消化不良的疗效及可能机制。方法 将符合纳入标准的90例门诊患者按照随机数字表法分为3组各30例，中药组单纯口服运脾清热除湿方，中药合并Hp根除组在口服运脾清热除湿方基础上加Hp根除四联疗法，单纯Hp根除组采用Hp根除四聯疗法，3组疗程均为2周。观察3组治疗前后中医证候评分及Hp根除率，并通过胃镜下病理活检后免疫组化比较治疗前后白介素-12（IL-12）、干扰素-γ（IFN-γ）的表达。结果 中药合并Hp根除组Hp根除率为96.7%，高于中药组的43.3%（P<0.05），与单纯Hp根除组的90.0%之间差异无统计学意义（P>0.05）。第2月及第6月随访中，中药合并Hp根除组中医证候改善均优于中药组及单纯Hp根除组（P<0.05），中医证候疗效总有效率为90.0%，优于其余两组（P<0.05）。3组IL-12、IFN-γ表达较治疗前明显降低（P<0.05），中药合并Hp根除组二者下降较中药组及单纯Hp根除组更显著（P<0.05）。结论 运脾清热除湿方可有效缓解Hp相关性胃炎消化不良症状，联合Hp根除治疗远期疗效更佳，其机制可能为通过抑制IL-12、IFN-γ的表达起作用。

〔关键词〕 幽门螺杆菌相关性胃炎;消化不良;运脾清热除湿方;白介素-12;干扰素-γ

〔中图分类号〕R256.3;R573.3       〔文献标志码〕B       〔文章编号〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.05.017

〔Abstract〕 Objective To investigate the clinical efficacy of spleen-activating， heat-clearing， and dampness-removing prescription （SHDP） in the treatment of dyspepsia and Helicobacter pylori （Hp）-associated gastritis and its possible mechanism. Methods A total of 90 outpatients who met the inclusion criteria were equally and randomly divided into three groups using a random number table： traditional Chinese medicine （TCM） group， TCM combined with Hp eradication （TCM+Hp） group， and Hp eradication group （Hp group）. The TCM group was orally given SHDP alone， the TCM+Hp group received quadruple therapy for Hp eradication in addition to the oral administration of SHDP， and the Hp group received quadruple therapy for Hp eradication alone. The course of treatment was two weeks for all the three groups. The following indices were compared between the three groups： TCM syndrome score before and after treatment， Hp eradication rate after treatment， and the expression of interluekin-12 （IL-12） and interferon-γ （IFN-γ） before and after treatment， which was measured by immunohistochemistry after gastroscopic biopsy. Results The TCM+Hp group had a significantly higher Hp eradication rate than the TCM group （96.7% vs 43.3%， P<0.05）. However， there was no significant difference in Hp eradication rate between the TCM+Hp group and the Hp group （96.7% vs 90.0%， P>0.05）. The TCM+Hp group had significantly more improvements in TCM syndromes and a significantly higher overall response rate for TCM syndromes （90.0%） compared with the other two groups at 2-month and 6-month follow-up （all P<0.05）. After treatment， all the three groups showed significantly reduced expression of IL-12 and IFN-γ （P<0.05）， and the TCM+Hp group had significantly greater reductions in the expression of IL-12 and IFN-γ compared with the other two groups （P<0.05）. Conclusion SHDP can effectively alleviate dyspepsia in Hp-associated gastritis. SHDP combined with Hp eradication therapy has better long-time efficacy， possibly by inhibiting the expression of IL-12 and IFN-γ.

〔Keywords〕 Helicobacter pylori-associated gastritis; dyspepsia; spleen-activating， heat-clearing， and dampness-removing prescription; interluekin-12; interferon-γ

目前，国际上统称的消化不良作为一个复杂症状而并非临床诊断，其定义随着研究的深入已有所变化，现主要指中上腹症状（诸如上腹痛、上腹不适），而将烧心、反流排除出此定义。最近研究发现社区中超过20%的个体均体验过消化不良症状，严重降低了社区人群的生活质量[1]。同时，2014年京都会议总结得出幽门螺杆菌（Helicobactor pylori， Hp）感染对消化不良症状具有重要影响，建议Hp感染者即便无消化不良症状亦应根除Hp，提出将Hp相关性胃炎作为一种独立的疾病[2]。但是，并非所有患者经根除Hp后消化不良症状均可得到改善，研究发现仅有60%的患者对此完全应答[3]。由于消化不良疗效评估时间需要至少6个月以上，部分患者可能因消化不良症状而反复就诊，势必造成医疗资源的浪费。因此，探索Hp相关性胃炎的最佳优化方案仍然是值得深入研究的重点。随着抗生素耐药率逐年升高，运用常规四联Hp根除方案势必出现疗效降低趋势。因此，寻找杀灭Hp的新型制剂或改变应对策略将成为治疗Hp相关性胃炎的一个突破口。

根据国际有关消化不良的定义，该病属于中医学“胃痞”“胃脘痛”范畴。有研究通过Meta分析得出结论：中医作为主要措施治疗功能性消化不良的复发率较西医组低[4];且随着现代医学对于消化不良症状内涵与外延的更新，以及侧重强调Hp根除治疗的重要性，因此，有必要从中医角度重新研究中药对消化不良的影响，为临床有效治疗Hp相关性胃炎提供可借鉴的依据。本课题组在总结前期研究基础上，得出Hp寄居于胃内如邪气入侵，而Hp长期定植可使得正邪之间平衡失稳，正邪交蒸可导致脾胃湿热证，成为Hp相关性胃病常见证候[5-6]。基于上述认识，总结本院杨小军主任医师临床经验基础上，得出运脾降浊为治疗Hp寄居所致脾胃失调的调理大法，由此设计了前瞻性的临床研究以观察运脾清热除湿方对Hp相关性胃炎消化不良的临床疗效及可能机制。

1 资料与方法

1.1  病例选择标准

参照2015年日本京都会议有关Hp相关性胃炎共识[3]、2016年罗马IV功能性胃肠病[7]的诊断标准，制定以下纳入标准和排除标准。

1.1.1  纳入标准  （1）具有上腹不适症状（疼痛或饱胀不适），持续时间为1月以上;（2）胃镜检查提示胃炎，可伴糜烂、萎缩、肠化、异型增生;（3）14C呼气试验提示Hp阳性;（4）符合脾胃湿热证诊断标准[8]，年龄为18～70周岁;（5）近1个月未使用过抗生素、质子泵抑制剂（PPI）、铋剂;（6）同意签署本实验知情同意书者。

1.1.2  排除标准  （1）年龄小于18岁或大于70岁;（2）胃镜检查提示消化性溃疡、肿瘤等;（3）阿莫西林过敏者或高过敏体质者;（4）具有心、肝、肾等器质性疾病，或血液、代谢等其他系统性疾病者（可引起消化不良症状）;（5）具有精神疾病，不能决定自己意愿者;（6）具有重叠综合征者，如合并肠易激综合征或胃食管反流病等。

1.1.3  脱落标准  随访周期中资料缺失或因患者自身原因自愿退出该研究者。

1.2  一般资料

纳入2016年1月至2018年6月在重庆市中医院就诊的门诊患者90例，受试者均符合纳入标准，经随访6个月后无脱落病例，最后纳入统计的受试者仍为90例。将患者按照随机数字表法分为3组：中药组男性14例，女性16例，年龄（36±7.80）岁;中药合并Hp根除组男性13例，女性17例，年龄（38±6.53）岁;单纯Hp根除组男性16例，女性14例，年龄（34±7.56）岁;各组之间性别、年龄及中医症状评分（见表2）均差异无统计学意义（P>0.05）。

1.3  治疗方法

中药组：给予运脾清热除湿方，药物组成：太子参15 g，薏苡仁30 g，白扁豆15 g，炒白术15 g，土茯苓30 g，蒲公英30 g，黄连6 g，黄芩10 g，炒大黄5 g，广藿香15 g，佩兰15 g，石菖蒲15 g，救必应15 g。加减治疗：上腹疼痛加延胡索15 g，川楝子10g;上腹胀满加莱菔子30 g，厚朴15 g;情志不畅加柴胡10 g，白芍15 g;嗳气呃逆加柿蒂15 g，旋复花10 g（包煎）。煎服方法：采用重庆市中医院中药房常规煎煮方法，每日1剂，分3次温服。疗程为2周。

单纯Hp根除组：结合有关2014年重庆地区Hp临床分离株耐药性分析结果[9]，给予四联疗法：雷贝拉唑肠溶胶囊（江苏济川制药有限公司，20 mg/粒）20 mg，2次/d;阿莫西林胶囊（珠海联邦制药有限公司，0.5 g/粒）1 000 mg，2次/d;呋喃唑酮（北京双鹤药业股份有限公司，100 mg/片）100 mg，2次/d;胶体果胶铋胶囊（华北制药股份有限公司，50 mg/粒）150 mg，4次/d。疗程为2周。

中药合并Hp根除组：同时在四联疗法基础上加服运脾清热除湿方，用药组成及具体加减同中药组。疗程为2周。

1.4  觀察指标及方法

1.4.1  中医症状评分及证候疗效标准  记录纳入初始情况，干预实验第2周（即干预治疗结束后）、第2月（即停药后60 d）、第6月（停药后半年）受试者症状、舌苔、脉象，结合《慢性胃炎中西医结合诊疗共识意见》[8]及《胃肠疾病中医症状评分表》[10]有关诊断及疗效评判标准，对主要症状如痞满、胃脘疼痛、胸胁疼痛、少腹胀痛、食欲减退、饭后腹胀、早饱、多食易饥等进行综合分析，按无（0分）、轻（3分）、中（5分）、重（7分）计分，比较治疗前后3组患者证候积分变化。

根据积分减少情况分为临床痊愈、显效、有效和无效。即证候基本消失，积分减少≥95%为临床痊愈;证候积分减少≥75%为显效;证候积分减少≥50%为有效;证候积分减少<50%为无效。

1.4.2  Hp根除情况及白介素-12（IL-12）、干扰素-γ（IFN-γ）检测 第2月随访14C呼气试验及胃镜检查，记录14C呼气实验结果;胃镜下取胃黏膜进行病理活检及免疫组化，检测各组治疗前后IL-12、INF-γ的表达（显微镜下阳性细胞数目），方法同课题组前期实验[5]。

1.5  统计学方法

采用SPSS 21.0进行统计分析，两组之间计量资料用t检验，多组之间计量资料采用方差分析;计数资料采用？字2检验，等级资料采用秩和检验;P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1  各组Hp根除率比较

中药组Hp根除率低于中药合并Hp根除组及单纯Hp根除组（P<0.05），中药合并Hp根除组与单纯Hp根除组之间差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2  中医证候评分及疗效比较

治疗前3组中医证候评分基线水平差异无统计学意义（P>0.05）;治疗2周后3组中医证候评分均较治疗前明显改善（P<0.05），中药组与中药合并Hp根除组之间证候评分改善差异无统计学意义（P>0.05），均优于单纯Hp根除组（P<0.05）。2月后随访，中药合并Hp根除组中医证候评分改善优于中药组及单纯Hp根除组（P<0.05），中药组优于单纯Hp根除组（P<0.05）。6月后随访，中药合并Hp根除组中医证候评分改善优于中药组及单纯Hp根除组（P<0.05），中药组和单纯Hp根除组之间差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。中药合并Hp根除组证候疗效优于中药组及单纯Hp根除组（P<0.05），中药组与单纯Hp根除组证候疗效差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.3  3组治疗前后IL-12、IFN-γ表达比较

治疗前3组IL-12、IFN-γ的表达均差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后3组IL-12、IFN-γ表达均较治疗前降低（P<0.05），且中药合并Hp根除组较中药组、单纯Hp根除组下降更显著（P<0.05），中药组、单纯Hp根除组之间下降差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

2.4  不良反应

治疗期间，3组均未发生不良反应。

3 讨论

我国第四次全国幽门螺杆菌感染共识未推荐将Hp的检测及治疗作为消化不良处理的主要策略，第五次共识才提出幽门螺杆菌感染无论有无症状均要求根除治疗[11]。但我国Hp感染人口基数量大，Hp耐药率上升及再感染率高，传统治疗Hp方法受到挑战，因此研究中药在Hp相关性胃炎消化不良中的作用具有实际的临床意义。

本课题组经过临床观察发现：中药合并Hp根除组较单纯Hp根除组及中药组在Hp根除率及消化不良症状缓解方面均具有优势（P<0.05），而在2周随访过程中发现中药组较单纯Hp根除组在疗效积分改善方面具有优势（P<0.05），推测可能与运脾清热除湿中药在治疗Hp同时可缓解因抗生素治疗带来的不良反应有关，故而在第2周随访发现单纯Hp治疗在3组中并未表现明显优势。同时单纯使用中药对于消化不良症状的缓解具有一定的改善作用，且复查Hp发现单纯使用中药口服对Hp同样具有一定的根除率。但在第2月、第6月随访过程中发现，中药合并Hp根除组症状改善优于中药组及单纯Hp根除组（P<0.05），第6月随访发现中药组与单纯Hp根除组症状改善方面差异无统计学意义（P>0.05），这一结论间接证实运脾清热除湿方可起到改善Hp相关性胃炎消化不良的作用，其作用与根除Hp治疗疗效相当，但仍需进一步扩大样本量进行验证。

运脾清热除湿方乃本院杨小军主任的经验方，本方在古方参苓白术散化裁基础上，以顾护脾胃为根本，并用清热解毒之属如大黄、黄连、黄芩，佐以芳香化湿之类以醒脾运脾。此遣方组成与课题组前期总结的Hp感染特点不谋而合：即Hp寄居胃黏膜，正邪交蒸以呈脾胃湿热之征，Hp久居必致脾胃渐虚之势。既往研究发现，大黄、黄连、黄芩等祛湿药物可破坏细菌细胞壁，抑制细菌DNA、RNA、蛋白质合成及内毒素降解，抑制细菌生长及呼吸，对Hp及多耐药Hp具有治疗作用[12]。运脾清热除湿方中包含上述药物，结合上述实验结果，得出根除Hp治疗可部分缓解消化不良症状，而单纯使用中药复方对抑制Hp及缓解消化不良症状亦可起到重要作用。

有研究证实中药汤剂可调节小鼠胃组织中炎症因子如NF-κB、TLR2、IKKβ的表达根除Hp，同时可减轻胃黏膜炎症反应而起作用[13-14]。本课题组通过治疗前后胃黏膜免疫组化检测发现，各组治疗后IL-12、IFN-γ较治疗前表达水平明显降低（P<0.05），而二者在中药组与单纯Hp根除组之间表达差异无统计学意义（P>0.05）。结合课题组前期已经证实IL-12、IFN-γ在脾胃湿热证Hp阳性中高表达，通过系统性免疫应答损害胃黏膜[5]，通过此临床观察发现，经予运脾清热除湿方治疗后，二者表达均降低，且中药合并Hp根除组较其他两组下降程度更明显（P<0.05）。由此推测以运脾清热除湿方為代表的中药治疗Hp相关性胃炎可能是通过调节IL-12、IFN-γ的表达实现，但具体机制及相关通路尚需进一步探讨，故课题组拟在下一步实验中构建动物模型进一步证实这一理论。

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