无干扰地均质化检测

文/Giusi Mondelli

红外线传感器配合滚筒式混合搅拌器实现工艺优化 // 固体物质的均质化与药品生产有着密切的关系，因为药物的有效成分要均匀的分布在药片之中。但怎样确定何时实现了完全均质化呢？怎样优化均质化检测过程呢？红外线传感器和统计学实验方法是最合适的选择。

图2 Cyclops Tumbler混合搅拌机是一种适合工业生产使用的混合搅拌设备。

在制药工艺过程中，混合搅拌是片剂、胶囊和其他固体剂型（简称OSD口服固体剂型）制造中的核心工艺。固体药物成分的最终混合均匀程度代表着是否每一个单独的药片都含有相同的有效成分，所以对混合搅拌均匀度的检测非常重要。

为了保证药品质量，美国的食品和药品管理局FDA制定了OSD口服固体药剂生产制造过程监控技术规范。按照这一技术规范的要求，必须监控混合搅拌过程，并在混合搅拌结束之后，对混合搅拌过程进行最后评估，但是不能影响混合搅拌的进行。为了实现这一目标，非侵入性检查法是最合适的检查方法，即不直接接触被混合搅拌物质的检查方法。这种方法必须连续采集数据信息，只有这样才能采集到足够的、能够代表整个产品批次结果的数据。

利用NIR红外传感器进行在线检测分析

强大的过程分析技术PAT满足了上述所有要求，记录和评估900至1650纳米的近红外信号随时间的变化。在下面描述的实验案例中，运用了一种可以将连续获取的数据的标准偏差制成测量曲线的算法，因此，使用在线NIR近红外技术就可以测量混合搅拌过程的均质化程度了。为了能够评估原材料的CQA关键质量属性和OSD固体片剂生产中的CPP关键工艺参数，实验研究过程中使用了Cyclops Lab型实验室专用滚筒式混合搅拌器。

工艺优化的实验设计

工艺优化的实验设计方法就是结构化优化法。首先，要确定需要优化的工艺，然后，进行实验设计。在实验中将某一参数设定为固定不变的值，改变其他参数，按照这种方法可以确定各个参数对工艺过程的影响。通过对参数设计可以减少所需的实验次数，每一系列的实验同时改变几个参数，而不是像传统实验那样每个实验系列只改变一个参数。例如，对安慰剂配方中已知的核黄素粉成分进行分析，试验时将Viavi Solutions公司研发生产的MicroNIR PAT-W型近红外在线检测光谱仪安装在IMA公司生产的Cyclops Lab滚筒式混合搅拌器上。这一研究案例使用了非侵入性方法测定混合搅拌过程的终点。

测定微晶纤维素MCC的粒径和搅拌器（充填量、旋转速度、混合搅拌时间等关键因素）对混合搅拌过程的影响。对粒径设置了两个设定值见图1，对搅拌器关键因素设置了三个设定值（高、中、低）。通过不同设定值的排列组合，见表1，以及中心点的四次再现实验，总共要进行58次实验。利用多变量实验设计不仅可以表明各个因素对混合搅拌过程的影响，还可以表明各个影响因素之间的相互作用。

图1 设置了固定工艺参数时纤维素粒径50微米（PH101）和100微米（PH102）的MBSD近红外移动窗标准偏差曲线。

表1 实验设计用的参数。图中的立方体表示参数I、参数II和参数III的27种不同组合。

如何影响混合物的流动性

实验结束后，马上进行了结果分析。利用NIR近红外传感器记录的光谱和根据记录光谱数据得到的MBSD近红外移动窗标准偏差曲线，将数据汇总到一起，进行处理后得到三个检测结果，分别是：核黄素含量的均匀性（平均浓度和相对标准偏差）、堆积密度（堆积密度和装填密度），以及样本的流动指数（卡尔指数）。对这些数据的分析结果表明：原材料的物理性能对混合搅拌的流动性有着很大的影响；不同的粒度分布的混合搅拌过程有着明显的差异；实验设备及其配置对混合搅拌的均匀性也有着重要的影响。

实验人员发现：无论对于流动性较差的混合物，还是流动性较好的混合物。更高的转速和更长的混合搅拌时间都能得到更加平滑的MBSD近红外移动窗标准偏差曲线。同时，核黄素含量均匀性的实时化学分析也支持这一结果。总的来讲：性能强大的NIR近红外传感器可以在不影响生产的情况下对混合搅拌过程进行可靠的特性检测。

接下来的就是“按比例放大”实验。在按比例放大的实验研究中，同样也使用了NIR近红外传感器，它适合在各种规格大小的搅拌器中使用。进一步实验研究的目的是验证非侵入式测量方法是否能够得到相关联的混合物特性曲线，是否能够在更大规模的混合搅拌过程中得到可靠的产品特性。

不同的Cyclops系列产品

前实验研究案例中使用的是IMA公司研发生产的混合搅拌器Cyclops Lab，这是一种专门为小批量生产（最多20升）以及科学研究领域而设计的混合搅拌设备。实验室混合搅拌器的设计决定了它只能承受较小的工作负荷，并能够轻松的在使用场所搬来搬去。

除了适用于实验室版本的混合搅拌器之外，IMA公司还有Cyclops Tumbler系列的混合搅拌设备，见图2，根据混合搅拌桶的容积不同分为：Cyclops Mini（最高 250升）、Cyclops Midi（最高600升）和Cyclops Maxi（最高2 000升）。混合搅拌器的驱动主机安装在墙内，以便在满足GMP药品生产质量指南的要求的同时，还能节约场地。非常适合于在制药、食品和化工行业中对粉末和颗粒物原材料进行混合、均质。