D二聚体/纤维蛋白原/血小板计数比值预测妊娠晚期孕妇产后出血的价值

柴韩飞 叶银才 黄跃跃 胡雨峰 章显伟 潘景业

产后出血仍是孕产妇死亡的主要原因，估计全球每年有近10万人死亡[1]。目前孕产妇临产前常规采用凝血4项、D二聚体以及血小板计数进行凝血功能方面的评价，对于预测产后出血并给予针对性的预防一直是学术界关注的焦点。最常见的预测产后出血的方法有产后出血预测评分、D二聚体、纤维蛋白原、血小板计数，这几项均对于产后出血有一定的预测价值，其中产后出血预测评分为非实验室指标[2～4]。在实验室指标中以D二聚体在临床应用更为普遍，然而准确率不高[5]。本研究旨在探讨D二聚体水平及D二聚体/纤维蛋白原/血小板计数比值在预测产后出血方面的准确性。

对象与方法

1.研究对象：回顾性分析2017年9月～2019年2月期间，在温州医科大学附属第一医院分娩的产后出血的自然分娩产妇62例作为产后出血组，并在同时期内随机选择未发生产后出血的自然分娩产妇139例作为对照组，共纳入201例妊娠晚期孕产妇。纳入标准：符合产后出血(postpartum hemorrhage,PPH)诊断标准，顺产妇产后出血是指胎儿娩出后24h内出血量超过500ml[6]。排除标准：合并存在心脏、肝脏、肾脏、血液系统、自身免疫性疾病的孕产妇以及应用抗凝或抗血小板药物的孕产妇。排除1例明确是软产道损伤导致的产后出血。

2.方法：收集孕产妇分娩时的年龄和孕周。收集孕产妇产前1周内的血常规、凝血指标，包括血小板计数(blood platelet，PLT)、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、国际化标准比值(international normalized ratio，INR)、活化部分凝血酶原时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶时间(thrombin time，TT)、纤维蛋白原水平(fibrinogen，FIB)、D二聚体水平(D-dimer)。计算3项比值：D二聚体/纤维蛋白原比值(D-dimer/fibrinogen，DDFIB)(×10-3)、D二聚体/血小板计数比值(D-dimer/blood platelet，DDPLT)(×10-9mg)、D二聚体/纤维蛋白原/血小板计数比值(D-dimer/fibrinogen/blood platelet，DDFIBPLT)(×10-12L)。

3.统计学方法：利用R3.5.1统计学软件对数据进行统计学分析(包括pROC、ggplot2、plyr、plotROC等统计分析包)，使用Shapiro正态性检验来检验数据是否呈正态分布，组间比较采用t检验和Wilconxon秩和检验。使用单变量回归分析来寻找影响因素。通过受试者工作特性曲线及曲线下面积比较来评价预测产后出血指标的诊断效率，特异性与敏感度相加最大值时为最佳cut-off值，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.一般资料比较:对照组年龄28.00±4.42岁、孕周39.71±1.07周，产后出血组年龄28.69±4.27岁，孕周40.00±1.07周，差异无统计学意义(P>0.05),两组凝血4项、D二聚体和血小板计数具有可比性。

2.化验指标比较：产后出血组血小板计数、D二聚体较对照组比较，差异有统计学意义(P<0.01)。产后出血组的凝血酶原时间、国际化标准比值、活化部分凝血酶原时间、纤维蛋白原、凝血酶时间与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05,表1)。

对本研究采集的所有指标进行单因素逻辑回归分析，在9个观察指标中，只有2个差异有统计学意义。D二聚体越高者产后出血的发生率越高(OR=0.474,95%CI:0.307～0.706,P=0.000)，血小板计数越低产后出血发生率越高(OR=1.013,95%CI：1.005～1.021，P=0.001)。

表1 两组凝血功能及血小板计数比较

3.两组各指标比值比较：D二聚体与产后出血呈正相关(P=0.000)，血小板计数与产后出血呈负相关(P<0.01)，结合纤维蛋白原，进行比值的分析。发现产后出血组DDPLT、DDFIB、DDFIBPLT比值与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.01，表2)。

表2 两组DDPLT、DDFIB、DDFIBPLT比较[M(Q)]

通过ROC曲线分析可知，D二聚体、DDPLT、DDFIB、DDFIBPLT曲线下面积(AUC)分别为0.634、0.674、0.644和0.681，对产后出血具有良好的独立预测效果(图1)。D二聚体的曲线下面积最小，将3项比值分别与D二聚体进行比较，DDPLT和D二聚体比较，差异无统计学意义(P=0.058)，DDFIB和D二聚体比较，差异无统计学意义(P=0.427)，DDFIBPLT和D二聚体比较，差异有统计学意义(P=0.026)。

图1 DD、DDPLT、DDFIB、DDFIBPLT的ROC曲线及曲线下面积
A.D二聚体的ROC曲线及曲线下面积;B.D二聚体/血小板计数比值的ROC曲线及曲线下面积;C.D二聚体/纤维蛋白原比值的ROC曲线及曲线下面积;D.D二聚体/纤维蛋白原/血小板计数比值的ROC曲线及曲线下面积

当特异性与敏感度相加之和为最大值时，所测得的值即为临床诊断的最佳 cut-off值。测定DDFIBPLT的最佳 cut-off 值为0.185(×10-14L)，此时的敏感度为74.1%，特异性为58.1%。

讨 论

妊娠晚期孕产妇的凝血功能呈现出生理性高凝状态，包括凝血因子Ⅷ、Ⅸ和Ⅹ浓度增加、纤维蛋白原水平及D二聚体显著升高、抗凝血酶和蛋白S等内源性抗凝物质的浓度降低、血小板计数下降等改变[6～8]。凝血系统与抗凝系统之间表现为一个高度的动态平衡，是机体预防孕产妇分娩期间的致命性大出血的准备，而过度激活的凝血与抗凝也容易破坏妊娠期合理范围内的高凝状态，出现出血性或血栓性疾病，一旦凝血因子消耗过多，就会导致致命性的产后出血，危及孕产妇的生命安全[9]。

现今国内的大多数医院，凝血4项、D二聚体和血小板计数的检测是产妇入院待产的常规检查项目，且化验结果容易获取，因此临床上多通过凝血4项、 D二聚体等指标来独立反映当前或随后短时间内的产后出血风险，作为判定产后出血的敏感指标[10]。

D二聚体是纤维蛋白单体水解产生的特异性降解产物， D二聚体的升高发生在凝血和纤溶增强的条件下，Epiney等[5]研究指出D二聚体在产前逐渐升高，分娩时达到顶峰，分娩后下降。在妊娠后期，生理上改变表现为凝血和纤溶的增强，只有少数健康孕妇的D二聚体检测结果低于0.5mg/L。在本研究中只有2例对照组孕产妇的D二聚体检测结果低于0.5mg/L。产后出血组D二聚体升高与对照组有显著差异，这表明产后出血组患者在妊娠后期已经体现出比对照组更明显的凝血和纤溶改变。本研究和Endo-Kawamura等[11]的研究一致，确定D二聚体是产后出血的独立危险因素。

血小板计数从孕中晚期开始减少，逐渐下降，直到分娩，血小板计数一般>50×109/L，无明显出血症状与体征，血小板减少的机制尚不明确，可能与妊娠期的血液稀释及破坏有关，对于血小板活性的增加是否能抵消血小板数量的减少尚不明确[12]。有研究提出血小板计数低下是产后出血的主要因素，另一项开展的对3634例孕产妇的大型研究表明,血小板低下与产后输血相关[13]。本研究证实了产后出血组的血小板计数显著低于对照组,血小板计数是产后出血的保护因素。由于凝血增强的情况下会消耗血小板，当消耗增加的时候，超过产生水平的时候，血小板可能会下降更明显，结合这些研究提示血小板输注可能是预防产后出血的有效方法。对于产妇，建议血小板计数<50×109/L时给予输注血小板，结合血小板多次输注会导致血小板抗体和人类白细胞抗原抗体的产生，以及血小板输注的效果短暂，建议在临产前进行血小板输注，以寻求血小板输注的最大效用[14]。

纤维蛋白原由肝细胞合成，转换为纤维蛋白后联合血小板共同止血。在出血时被凝血酶原转化为纤维蛋白，故纤维蛋白原在产后出血时消耗性减少，同时出现纤维蛋白溶解和D二聚体上升。多项研究提示纤维蛋白原浓度与产后出血的发生率和严重程度相关。纤维蛋白原在妊娠期呈进行性上升，本研究与Kaufner等[15]的研究一致，发现产后出血组的纤维蛋白原上升水平相比对照组无显著改变，但是Yamada 等[16]研究发现纤维蛋白原浓度和出血量呈负相关，一项大型回顾性研究报告入院时的纤维蛋白原水平是产后出血发生率的最显著因素，Charbit等[4]明确指出纤维蛋白原可以预测产后出血，故本研究在比值中引入纤维蛋白原，发现产后出血组的DDFIBPLT与对照组比较，差异有统计学意义(P=0.000)。DDPLT比值与D二聚体比较在产后出血预测方面无区别，但是引入纤维蛋白原后，发现DDFIBPLT比值与D二聚体比较，差异有统计学意义(P=0.026)，提示产前提高纤维蛋白原浓度也是减少产后出血的有效措施之一。对于纤维蛋白原的目标水平，目前尚不统一，Yamada等[17]研究发现，产前纤维蛋白原浓度低于3.3g/L是自然分娩者产后出血的危险因素，考虑补充纤维蛋白原。

本研究显示D二聚体、纤维蛋白原、血小板计数的ROC曲线下面积分别为0.634、0.456、0.36，笔者认为在纤维蛋白原和血小板消耗及D二聚体形成的状态下，相比绝对值的变化，比值的改变更能定义凝血状态。本研究中尽管纤维蛋白原的平均值比较差异无统计学意义，但是应用DDFIBPLT能更好地定义凝血状态，与Kucher等[19]的研究类似。DDFIBPLT比D二聚体能更准确地预测自然分娩孕产妇的产后出血， DDFIBPLT的最佳cut-off值为0.185(×10-14L)。

因此，可以通过简单易得的血液学指标，经过比值的计算，在产前更准确地预测产后出血，给予早期干预，包括产前使用缩宫素、补充血小板及纤维蛋白原。对于产后出血高风险的自然分娩产妇在分娩前开通静脉通路、常规备血，缩短产后出血抢救时间。尤其是随着二胎放开，高危妊娠增多，通过对妊娠晚期孕产妇的血液学指标的监测，预判产后出血，对安全分娩存在重要价值。