胰岛素抵抗的研究进展

杨大伟　王民登　吴标良　何明杰

【关键词】 胰岛素抵抗;糖尿病;信号通路;分子假说;发生机制

中图分类号：R587.1   文献标志码：A   DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.06.016

据我国2017版2型糖尿病防治指南表明，我国糖尿病患病率已从1980年的0.67%飙升至 2013年的10.4%[1]。2型糖尿病主因胰岛素抵抗（Insulin Resistance，IR），伴或不伴有胰岛素分泌不足。IR的发生机制复杂，主要是血液中胰岛素的生物效应降低，包括机体对胰岛素的生物调节作用的敏感性和（或）反应性降低两个方面。本文将从以下几个方面对IR的发生机制进行综述。

1 胰岛素抵抗发生的三个部位

1.1 胰岛素受体前水平的作用缺陷 指在胰岛素未与胰岛素受体结合之前就出现的IR，包括：①胰岛素基因突变[2]，基因表达产生的胰岛素结构异常，致使胰岛素的生物活性下降甚至消失。②体内多种内源性或外源性胰岛素抗体生成[3]，胰岛素抗体的生成，会使胰岛素不能有效地与胰岛素受体结合，从而不能完全发挥胰岛素的生理效应，通常引起严重的IR。③胰岛素的分解过快，过快的分解以及某些拮抗激素的增多都可使胰岛素不能有效地与受体结合。

1.2 受体水平的作用缺陷 受体水平IR产生可以分为受体功能的异常和结构的异常。功能异常主要表现为胰岛素受体数目的减少及胰岛素受体的亲和力下降，它会导致胰岛素受体结合的胰岛素总量减少。其结构异常主要为胰岛素受体基因突变，导致其表达的胰岛素受体不合格，从而造成受体功能的部分受损或完全丧失。目前已发现50种以上点状突变或片段缺失，与严重的IR发生有关，如临床上可见到的妖精症、B型综合征等[4]。

1.3 受体后水平的作用缺陷 也是IR最常见的发生部位，是指胰岛素与受体结合后信号向细胞内跨膜信号传导中发生异常所引起胰岛素信号表达异常。目前发现与2型糖尿病有关的信号转导途径主要有三条：①磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）通路，此条信号通路主要与三大营养物质的代谢有关;②促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，此条信号通路主要参与机体的细胞增生与分化;③Cap-Cb1相关蛋白（CAP/Cb1）通路，此条信号通路与葡萄糖转运体蛋白4（Glucose transporter protein 4，GLUT4）的膜易位有关。在这三条信号通路中PI3K途径是胰岛素信号转导的主要途径。有研究表明，敲低PI3K-C2α的表达，会使细胞摄取葡萄糖减少，并可使β细胞从一个高度葡萄糖响应性分化状态切换到增殖状态，从而引起IR[5]。目前已知PI3K共有4种亚型，即PI3K的1A、1B、2和3。对于胰岛素信号跨膜转导，起作用的是1A亚型。它由P85和P110两个亚基组成，P85的主要作用是与胰岛素受体底物（Insulin receptor substrates，IRS）相结合，P110则是通过磷酸化细胞膜上的磷脂酰肌醇（PI）来发挥作用。在静息状态下，P85亚基会抑制P110亚基的活性;当细胞膜上的胰岛素受体（Insulin receptor，InR）受到胰島素刺激后，P85亚基首先会通过SH2结构域与IRS结合，并借此移动到细胞膜上，当YMXM磷酸化，并与P85羧基端的2个SH2结构域结合时，P110的活性会被完全激活，从而激活PI3K，并被信号向下传导，使胞内组织合成PIP、PIP2或PIP3，它们将发挥胰岛素跨膜信号传导第二信使的作用，进而引起GLUT4向细胞膜上运动，葡萄糖进入细胞内，胰岛素发挥出降糖作用。综上所述，胰岛素生物效应的发挥，与PI3K途径的各种酶密切相关，是GLUT4和各种关键酶如葡萄糖激酶、磷酸果糖激酶、糖原合成酶等共同作用的结果[6]。

2 关于IR发生机制的两种假说

2.1 炎症假说 近年来，炎症机制是较热门的研究方向，有很多的研究表明炎症假说可能是IR的发病机制之一[7～10]。目前推测炎症假说可能引起IR的具体机制有如下几个方面：①炎症因子干扰胰岛素信号传导系统，引起IR。Rotter等人[11]的研究中指出，当机体处在慢性炎症状态下时，IL、TNF、CRP等炎症因子分泌增多，会使胰岛素受体酪氨酸磷酸化速率下降，减弱胰岛素的生物作用;并会降低GLUT-4的mRNA表达水平，使其合成减少，从而影响细胞葡萄糖转运功能。另有研究指出，在敲低TNF-α的表达后，胰岛素抵抗骨骼肌细胞在胰岛素的刺激下摄取葡萄糖的能力远高于对照组[8]。Hirosumi等[12]的研究发现，C-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）在IR发生中具有中心作用，可改变胰岛素敏感性。而Bloomgarden在研究中发现TNF-α可激活JNK，并可以增强IRS-1 Ser307磷酸化的表达，从而使得IRS-1酪氨酸磷酸化的表达下降，使GLUT4的表达减弱，引起肝脏及血管内皮细胞的IR[13]。 ②炎症导致内皮功能异常引起IR是另一个研究热点[14～15]。炎性因子通过干扰内皮细胞一氧化氮合酶的表达，并使Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制因子（Plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）信使RNA的表达增强，促进PAI-1的生成。PAI-1可使低密度脂蛋白胆固醇发生氧化，并促进巨噬细胞摄取氧化后的低密度脂蛋白[16]。

2.2 信号转导假说 主要是指T2DM患者胰岛素敏感组织中存在胰岛素信号通路受损。①蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）是一类丝/苏氨酸蛋白激酶，负调控胰岛素信号，PKC的过度表达可诱导IRS-1丝氨酸残基发生磷酸化，负反馈调节IRS-1酪氨酸磷酸化，使其表达减少，进而减弱了胰岛素PI3K通路的信号转导[17～18]。②SH3GL2蛋白（src homlogy 3-donain growth factor receptor or-bound 2-like，SH3GL2），与囊泡的吞吐过程有关[19]。当SH3GL2的数量不足时会影响GLUT4向细胞膜上转移，从而影响葡萄糖转运障碍的生物效应，诱使机体出现IR。③蛋白质酪氨酸磷酸酶非受体1型（protein tyrosine phosphatase，non-receptor type 1，PTPN1）是一种蛋白质酪氨酶，它的主要作用是使胰岛素受体的酪氨酸残基磷酸化，磷酸化后的胰岛素受体的活性下降，使其信号传导减弱，胰岛素生物效应也随之下降，从而出现胰岛素抵抗[20]。

3 其他與IR发生相关的因素

3.1 瘦素抵抗 瘦素是一种主要由脂肪组织分泌的蛋白质类激素，主要与食欲和能量代谢有关。其能抑制胰岛素的分泌，而胰岛素能反馈调节脂肪组织分泌瘦素，两者形成了一个激素反馈调节通路，人们也将其称为“脂肪-胰岛素”轴。有研究指出，血清瘦素水平与HOMA-IR指数呈负相关，在胰岛素抵抗相关性疾病中，血清瘦素均有一定程度的下降[21]。

3.2 维生素D 维生素D是一种脂溶性维生素，一些研究发现维生素D的缺乏与IR的发病密切相关，而补充维生素D能改善胰岛素的敏感性[22～24]。Kavadar的研究中纳入了294名超重或肥胖受试者，在检测维生素D、体重指数、HOMA-IR等相关性时发现，低维生素D状态与高体重指数、身体活动减少、IR密切相关[25]。在一项研究中指出，维生素D3可以通过调节钙离子通道，促使胰岛β细胞分泌胰岛素[26]。

3.3 吸烟 吸烟与心脑血管疾病、肺癌、慢性阻塞性肺病的发病密切相关。而IR被称为心血管病、脑卒中、糖尿病等疾病的共同土壤，因此吸烟是否会诱发IR近年来受到广大学者的关注。Tong等[27]在一项关于吸烟与脂肪肝的研究中发现，吸烟可引起肝脏胰岛素及胰岛素样生长因子信号传导出现障碍。王继旺等[28]的研究表明吸烟可明显抑制体重增加，导致血脂紊乱及IR，并推测可能原因是吸烟破坏了细胞膜表面的功能，影响了胰岛素跨膜信号的传导而诱发IR。一项来自波多黎各成年人的研究发现，吸烟与代谢综合征发病密切相关，每天吸烟20支以上者比不吸烟者代谢综合征发病率约升高2.24倍[29]。吸烟与IR的发生，目前已经得到越来越多人的认可，但其分子机制仍有待进一步阐明。

4 问题与展望

胰岛素抵抗是多种病因和发病机制共同作用、相互影响所引起一种以胰岛素生物效应下降为特点的病理状态，已被证实是2型糖尿病的主要发病机制。研究胰岛素抵抗的发生机制及特点，有助于对2型糖尿病更好地预防与治疗。本文从胰岛素抵抗发生的部位、分子假说、瘦素抵抗、维生素D、吸烟等几个方面进行综述，就目前而言，对肥胖、炎症反应、氧化应激引起胰岛素抵抗已经得到了人们的共识，而线粒体功能受损、维生素D、甲状腺激素等对胰岛素抵抗的发生仍有部分存在争议，也是目前研究的热点，有待未来进一步深入研究，以明确其与胰岛素抵抗是否有关。

参 考 文 献

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（收稿日期：2018-12-06 修回日期：2019-01-08）

（编辑：潘明志）