索拉菲尼所致皮肤不良反应的研究进展

夏静娴(综述) 胡东艳 王 强(审校)

(复旦大学附属中山医院皮肤科 上海 200032)

索拉菲尼(Sorafenib)是一种口服的联芳脲,半衰期为25～48 h[1],为小分子多激酶抑制剂,通过选择性抑制丝氨酸/苏氨酸激酶Raf以及受体酪氨酸激酶,包括血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR) 2和3、血小板衍生生长因子β受体(platelet-derived growth factor beta receptor,PDGFRB)、fms样酪氨酸激酶3(fms-like tyrosine kinase 3,FLT3 )和c-kit等的活性[2],可有效抑制肿瘤细胞增殖和血管生成[3]。目前索拉菲尼已被FDA批准用于晚期肾细胞癌和肝细胞癌治疗,对于甲状腺癌也具有良好的临床疗效[4]。皮肤不良反应是索拉菲尼最常见的不良反应[5],多数并不严重,大部分患者可以耐受;但是皮肤不良反应对患者的健康相关生活质量造成一定的影响[6],必要时需予以辅助治疗,甚至调整药物剂量。美国国家癌症研究所通用不良事件术语标准4.0版(Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0,CTCAE v4.0)是评价肿瘤药物治疗安全性的常用标准,其中包括皮肤不良反应评估。依据CTCAE v4.0,皮肤不良反应的严重程度可分为5级,索拉菲尼常见皮损的严重程度分级见表1[7]。

表1 索拉非尼引起的皮肤不良反应Tab 1 Skin adverse events due to Sorafenib

(续表)

(续表1)

AdverseeventCTCAEv4.0Grade1Grade2Grade3Grade4Grade5NeoplasmNeoplasmsbe-nign,malignantandunspecified(inclcystsandpolyps)Asymptomaticormildsymptoms;clinicalordiagnosticobservationsonly;interventionnotindicatedModerate;minimal,lo-calornoninvasiveinter-ventionindicated;limit-ingageappropriateinstrumentalADLSevereormedicallysig-nificantbutnotimmedi-atelylifethreatening;hospitaliza-tionorprolongationofexistinghospitalizationindicated;disabling;limitingself-careADLLife-threat-eningcon-sequences;urgentin-terventionindicatedDeath

Semicolon indicates “or” within description of grade.A single dash (-) indicates a grade is not available.Not all Grades are appropriate for all AEs.Therefore,some AEs are listed with fewer than five options for Grade selection.ADL:Activities of daily living.Instrumental ADL refers to a higher functioning level such as preparing meals,shopping for groceries or clothes,using telephone,or managing money.Self-care ADL refers to basic daily functions such as bathing,dressing and undressing,feeding self,using toilet,or taking medications.BSA:Body surface area.

手足皮肤反应手足皮肤反应(hand-foot skin reaction,HFSR)见于26.9%～63.3%的患者[8],是索拉菲尼最常见的皮肤不良反应[9-10]。HFSR常在治疗开始后2～4周出现,好发于手足易受摩擦部位,如足跟、足侧缘和手部的虎口区域,表现为局限性角化、发硬,周围偶有红晕,并逐渐进展为角化斑块,可出现张力性水疱/大疱,伴感觉异常以及疼痛[11]。HFSR的严重程度与用药剂量相关[12],多数皮损并不严重[13],但仍有部分会限制患者的手足活动,需要减量或停用索拉菲尼才能缓解。HFSR与传统化疗药引起的手足综合征(hand-foot syndrome,HFS)不同,后者是掌跖部位的水肿性红斑,对称发生,边界不清,表面可发生水疱和溃疡,常由阿糖胞苷、卡培他滨、5-氟尿嘧啶或多柔比星引起[10,14]。HFSR的病理表现为角化不全和角化不良,真皮层病变无特异性[11]。免疫组织化学染色见表皮角蛋白10(Keratin-10)的表达减少,而Keratin-14增加[15]。

HFSR的发生机制不详,过去认为HFSR的发生可能与掌跖部位汗腺数量较多,而药物通过汗液排泄有关,但在汗液中并未检测到索拉菲尼相关成分[16]。目前认为HFSR的发生与血管内皮细胞VEGFR的抑制有关。与索拉菲尼相似,舒尼替尼(Sunitinib)也可引起HFSR,它与索拉菲尼共同的靶点包括VEGFR、PDGFR、c-kit 和Flt-3。而伊马替尼(Imatinib)可以抑制PDGFR和c-kit,而不会导致HFSR,这意味着HFSR的发生可能与VEGFR和(或)Flt-3相关。然而表皮和外泌汗腺缺乏VEGFR和Flt-3的表达,所以推测HFSR与血管内皮细胞VEGFR的抑制相关[17]。掌跖作为反复受力部位,容易产生微小血管损伤,而VEGFR的抑制致使血管修复障碍,微小的损伤即可诱发显著的炎症,即HFSR。在HFSR的发病中,血管内皮细胞的抑制属于索拉菲尼的靶效应,与抗癌疗效具有一致性,而多项研究也表明HFSR的发生可以预测索拉菲尼疗效[7]。尽管舒尼替尼和索拉菲尼均可抑制VEGFR,但HFSR的发生率明显低于索拉菲尼,说明VEGF并不是唯一参与HFSR形成的因素。体外试验发现索拉菲尼可通过有机阴离子转运子6(organic anion transporter 6,OAT6)向角质形成细胞内转运,作用于转化生长因子活化激酶1(transforming growth factor beta-activated kinase 1,TAK1)[18]。TAK1在维持角质形成细胞稳态中具有重要作用,表皮TAK1基因缺陷的小鼠可出现广泛的皮肤硬化[19]。

HFSR发病率高,困扰患者生活。有研究表明,在好发部位涂抹尿素霜可以预防HFSR[20]。对于已经发生的HFSR,需根据皮损的严重程度分级给予相应的处理。依据CTCAE v4.0标准,HFSR可分为3级[21](表1)。对于1级皮肤反应,可在做好基础防护,如戴手套、修脚、穿着合脚鞋子[22]的同时,局部使用角质溶解剂,如20%～40%尿素霜或6%水杨酸制剂。对于2级皮肤反应,即限制了功能性日常生活活动(activities of daily living,ADL)的疼痛性皮损,可予普瑞巴林(Pregabalin)或非甾体类药物治疗,以缓解疼痛,局部应用0.05%丙酸氯倍他索(Clobetasol Propionate)或/和2%利多卡因(Lidocaine)制剂,必要时将索拉菲尼减量50%,维持1～4周,直至评分降至0～1级,再恢复至原剂量。 3级反应指严重的伴ADL受限的皮肤病变,至少中断治疗1周,直至CTCAE v4.0评分降为0～1级,才能以原剂量的50%重新开始治疗[23]。

然而,HFSR在治疗的第2～4周出现,可以作为药物疗效的早期指征,即发生HFSR的患者更可能从索拉菲尼的治疗中获益[24]。

发疹型药疹发疹型药疹大多是由过敏反应所致,表现为泛发的斑疹、斑丘疹,常伴瘙痒,部分患者有发热等全身症状[25-26]。服用索拉菲尼几天或几周内,高达20%的患者可出现类似表现,口服抗组胺药及局部外用类固醇激素可以减轻症状,一般无需调整索拉菲尼用药方案[9,27]。

面部红斑43例接受索拉菲尼治疗的患者中,有27例发生面部红斑[11]。面部红斑常在治疗开始后的1～2周内出现,类似于脂溢性皮炎的表现,为面中部的红斑,表面覆有鳞屑,眶周区域常不受累。舒尼替尼和伊马替尼所致的面部红斑少见,表明该皮损的发生可能与索拉菲尼抑制RAF有关,而非VEGFR 或PDGFR[10]。尽管面部红斑具有自限性,一般在2个月内自愈,外用润肤剂、抗真菌或类固醇药物可缓解症状[21]。

口腔炎口腔炎是索拉菲尼治疗中常见的皮肤反应,见于26%～42%的患者[11,28]。口腔病变常出现在治疗早期,与HFSR严重程度有一定的相关性。口腔炎症的处理包括保持良好的口腔卫生和局部使用类固醇、局部麻醉剂和抗菌药物等[28-29]。

脱发在接受索拉菲尼治疗的第3～15周,有27%～44%的患者可出现脱发[11,21],表现为斑片状损害。大多数患者脱发不严重,CTCAE v4.0评分最高为2级,无需调整用药剂量[11,30]。部分患者在治疗期间毛发可再生,新生的毛发颜色更深,并且通常是脆性和卷曲的[21]。脱发与HFSR具有一定相关性,3级HFSR患者发生脱发高达50%,而不伴HSFR的患者发生脱发不足5%[18]。

甲下出血服用索拉菲尼1～2周后,超过60%的患者可发生无痛性甲下裂片状出血[11],呈黑色或红色线条,随着指甲的生长向远端推移,直至消失。裂片状甲下出血通常无症状,无需特殊处理。

服用舒尼替尼的患者中,有25%可发生甲下裂片状出血[31],而很少有关于伊马替尼导致的甲下裂片状出血的报道[10]。VEGFR是索拉菲尼和舒尼替尼的共同靶点,提示甲下裂片状出血可能由选择性阻断VEGFR所致。VEGFR参与手指末端螺旋毛细血管的持续更新,阻断VEGFR可能会阻止频繁微损伤的甲床毛细血管的生理性修复,导致甲下裂片状出血[10]。

瘙痒接受索拉菲尼治疗的患者中约18.2%发生瘙痒,具体的发病机制尚不清楚,可能涉及皮肤中无髓鞘的C纤维和某些神经递质,也可能与索拉菲尼导致的皮肤干燥相关。治疗包括外用润肤剂以及口服抗组胺药等[32-33]。

皮肤肿瘤口服索拉菲尼的患者中约10%可发生鳞状上皮不典型增生,包括角化棘皮瘤和典型的鳞癌,而服用舒尼替尼的患者少见[34]。两者均可抑制VEGFR,与舒尼替尼不同的是,索拉菲尼是一种泛RAF抑制剂。威罗替尼(Vemurafenib)是一种选择性的BRAF抑制剂,部分应用威罗替尼治疗黑色素瘤的患者可发生角化棘皮瘤和鳞癌[35]。以上证据提示皮肤肿瘤的发生与RAF的抑制相关。此外,这些皮损中可检测到HRAS、TGFBR1和TP53等紫外线诱导的基因突变,提示在这些突变的基础上,进一步RAF的抑制导致了鳞状上皮不典型增生[36]。皮肤肿瘤可采用常规切除术,其中角化棘皮瘤可见自发性消退[36-37]。

其他皮肤反应索拉菲尼的其他皮肤不良反应包括面部的表皮样囊肿[9]、痤疮[39]、毛周角化症[40]、获得性穿通性皮肤病[41]、多形红斑[42]、结节性红斑[27]、急性泛发性发疹性脓疱病[43]、银屑病[44]等,严重的甚至发生Stevens-Johnson综合征[45]以及药物超敏反应综合征[46]。

结语索拉菲尼作为肝癌、肾癌治疗的常用靶向药,其皮肤不良反应不容忽视。索拉菲尼所致的皮肤不良反应往往不严重,但是困扰患者的生活,且对症处理后收效有限,部分皮疹在药物减量后可好转。随着索拉菲尼的临床适应证的不断扩大,未来也亟需对其产生机制及针对性应对策略进行深入研究。